Development of feroptosis inhibitors based on the novel antioxidative mechanism

基于新型抗氧化机制的铁死亡抑制剂的开发

• 批准号: 22K11824
• 负责人: 平田 洋子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11824/
• 关键词: フェロトーシス; 酸化ストレス; 鉄イオン; オキシトーシス; 蛍光プローブ

フェロトーシス阻害剤の特徴づけとして以下の実績を発表した。1. 我々は、N,N-ジメチルアニリン誘導体GIF-2114、GIF-2115が海馬神経由来のHT22細胞において、従来の抗酸化物質とは全く異なる機構でフェロトーシスを阻害することを報告している。フェロトーシスはアポトーシスやネクローシスとは細胞死に至る機構が異なることから、N,N-ジメチルアニリン誘導体はフェロトーシスに特異的であると推察できる。今年度は、N,N-ジメチルアニリン誘導体がロテノン誘導性の酸化ストレスによるアポトーシスを阻害しないことを報告した。ロテノンはミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの阻害剤で、ミトコンドリアの膜電位を低下させ活性酸素種を増加させる。その結果、核の断片化を伴う典型的なアポトーシスが誘導されるが、N,N-ジメチルアニリン誘導体はこれらいずれにも影響を与えず、活性酸素種の増加を伴う酸化ストレスによるアポトーシスは阻害しなかった (Hirata et al., Eur J Pharmacol 928, 175119, 2022)。この結果は、フェロトーシスとアポトーシスは細胞死の機構が異なることを裏付けている。2. ハロペリドールは統合失調症の治療薬であるが、GIF-2114、GIF-2115と極めて類似した機構でフェロトーシスを阻害する強力なフェロトーシス阻害剤であることが明らかとなった。すなわち、ハロペリドールは、後期エンドソーム／リソソームに集積し鉄イオンと反応することにより、0.01 μMという低濃度でフェロトーシスを阻害する。ハロペリドールは、GIF-2114、GIF-2115とは構造が全く異なることから、共通の機構で作用する未知、既知の化合物の存在が示唆される (Hirata et al., ACS Chem Neurosci 13, 2719, 2022)。

Youdaoplaceholder0 シス シス inhibitor <s:1> characteristics づけと て て て the following <s:1> performance を shows た た た. I 々 は, N, N - ジ メ チ ル ア ニ リ ン inductor GIF - 2114, GIF - 2115 が sea gods 経 origin の HT22 cells に お い て, 従 の acidification substance と は く all different な る institutions で フ ェ ロ ト ー シ ス を resistance against す る こ と を report し て い る. フ ェ ロ ト ー シ ス は ア ポ ト ー シ ス や ネ ク ロ ー シ ス と は に cell death to る agencies が different な る こ と か ら, N, N - ジ メ チ ル ア ニ リ ン inductor は フ ェ ロ ト ー シ ス に specific で あ る と push examine で き る. Our は ", N, N - ジ メ チ ル ア ニ リ ン inductor が ロ テ ノ ン induced の acidification ス ト レ ス に よ る ア ポ ト ー シ ス を resistance against し な い こ と を report し た. ロ テ ノ ン は ミ ト コ ン ド リ ア breathing complex lock I の resistance against tonic で, ミ ト コ ン ド リ ア の membrane potential low を さ せ acid active element of を raised plus さ せ る. そ の results, nuclear の fragment を with う typical な ア ポ ト ー シ ス が induced さ れ る が, N, N - ジ メ チ ル ア ニ リ ン inductor は こ れ ら い ず れ に も influence を and え ず, active acid kind of の raised を with う requirement by acidification ス ト レ ス に よ る ア ポ ト ー シ ス は resistance against し な か っ た (Hirata et al., Eur J Pharmacol 928, 175119, 2022. The <s:1> <s:1> results are けて, フェロト シスとアポト シスとアポト シス シス る cell death is reported by the が institution, なる とを とを とを and けて. 2. ハ ロ ペ リ ド ー ル は identity disorder の treatment 薬 で あ る が, GIF - 2114, GIF - 2115 と め て similar し た institutions で フ ェ ロ ト ー シ ス を resistance against す る powerful な フ ェ ロ ト ー シ ス resistance against tonic で あ る こ と が Ming ら か と な っ た. す な わ ち, ハ ロ ペ リ ド ー ル は, late エ ン ド ソ ー ム / リ ソ ソ ー ム に set product し iron objects イ オ ン と anti 応 す る こ と に よ り, 0.01 mu M と い う low concentration で フ ェ ロ ト ー シ ス を resistance against す る. ハ ロ ペ リ ド ー ル は, GIF, GIF - 2114-2115 と は が く all different structures な る こ と か ら, common の institutions で す る unknown, both know の の compounds exist が sucking さ れ る (Hirata et al., the ACS Chem Neurosci 13, 2719, 2022).

项目成果

リソソーム局在性鉄イオンキレート剤、リソソーム局在性フェロトーシス阻害剤、抗酸化剤細胞保護方法

溶酶体局部铁离子螯合剂、溶酶体局部铁死亡抑制剂、抗氧化细胞保护方法

• 发表时间: 2022

Haloperidol Prevents Oxytosis/Ferroptosis by Targeting Lysosomal Ferrous Ions in a Manner Independent of Dopamine D2 and Sigma-1 Receptors

• DOI: 10.1021/acschemneuro.2c00398
• 发表时间: 2022-09-01
• 期刊: ACS CHEMICAL NEUROSCIENCE
• 影响因子: 5
• 作者: Hirata, Yoko;Oka, Kohei;Furuta, Kyoji
• 通讯作者: Furuta, Kyoji