ヒ素と紫外線の複合曝露による皮膚がん発症機構の解明と予防・治療法開発

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紫外線とヒ素の複合曝露による皮膚がん発症の分子メカニズム解明と、低分子ペプチドによる皮膚がん発症の予防・治療法開発のため、研究計画に従い、本年度は以下の研究を実施した。【A-1】複合曝露誘発性皮膚がんの解析ヒ素及び紫外線を様々な濃度及び時間で曝露し、曝露後の形態変化等を観察した。紫外線曝露はDNAへの直接ダメージを含む様々なストレスを発生させ、細胞増殖停止やアポトーシスを誘発した。ヒ素曝露では、低濃度では細胞増殖活性を上昇させたが、高濃度では細胞増殖停止やアポトーシスを誘発した。複合曝露では、細胞増殖停止やアポトーシスが相乗的に誘発され、DNAダメージの総量も有意な増加も観察された。【A-2】複合曝露誘発性皮膚がんにおける関連分子発現パターン解析【A-1】の結果で得られた現象がどのような分子メカニズムによって制御されているのかを明らかにするために、紫外線曝露やヒ素暴露によって変化する様々な分子の発現パターンや活性化（リン酸化等）の変化を解析した。これまでの研究により紫外線暴露によって変化する分子とヒ素曝露によって変化する分子には共通項が存在することが明らかとなっており、本研究で着目した関連分子(p53, p21, ERK, AKT等)の発現量および活性化レベルをウェスタンブロット等の手法により解析したところ、複合曝露はこれらの発現パターンや活性化レベルを、単独曝露と比較して大きく変化させることが明らかとなった。【B-1】【B-2】【C-1】【C-2】研究計画により、複合曝露誘発性皮膚がんの解析と予防治療法開発研究をスタートさせた。まずはがん関連分子の発現パターンの解析を行い、それらの変化は、今回使用した低分子化合物によって抑制されることが明らかとなった。