転写因子GATA2によるT細胞エピゲノムメモリー制御機構の解明

转录因子GATA2阐明T细胞表观基因组记忆控制机制

• 批准号: 22K19537
• 负责人: 張替 秀郎
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19537/
• 关键词: T細胞分化; GATA2; 獲得免疫

GATA2は造血幹細胞の維持や分化に必須の転写因子である。先天的なGATA2の遺伝子変異（GATA2欠失症候群）は、自己免疫疾患や感染症、造血器腫瘍などの発症原因となることが近年明らかとなったが、その機序には不明な点が多い。GATA2欠失症候群の重症例ではT細胞の造血障害が認められることから、これらの病態の形成にT細胞の異常が関わる可能性が考えられる。一方で、T細胞系列の細胞はGATA2を発現せず、これまでT細胞ではGATA2は機能していないと考えられており、T細胞造血におけるGATA２の役割はほとんど不明であった。しかし、我々の予備的知見からは、T細胞造血でもGATA2が重要な働きをしている可能性が考えられ、本研究ではその詳細の究明を試みている。特に、胸腺の最も未熟なT細胞前駆細胞であるETP (early T cell progenitor) ではGATA2の発現が保たれていることを確認しており、この段階でのGATA2異常がGATA2の発現が低下するその後の成熟細胞における分化異常や機能異常にエピゲノムメモリー制御を介して関与している可能性を考えいる。薬剤誘導性にGATA2を造血細胞で欠損誘導可能なマウスを作成し、その表現型を解析したところ、実際にT細胞の造血障害を認めた。今回、成熟T細胞でGATA2を特異的に欠損可能なマウスを作成し、その表現型も確認したが、こちらでは明らかなT細胞造血障害は認めなかった。やはり前駆細胞でのGATA2欠損が成熟T細胞の造血あるいは機能に重要であると考えられる。今後さらに解析を追加し、その詳細を解明する。

For GATA2 <s:1> hematopoietic stem cells to maintain や differentiation に, <s:1> 転 writing factors である is necessary. Congenital な GATA2 の heritage 伝 sub - vision (GATA2 owe loss syndrome) は, their immune disorders や adapting just-in-time inventory, hematopoietic swollen sores な ど の 発 disease causes と な る こ と が in recent years, Ming ら か と な っ た が, そ の machine sequence に は が い more unknown な point. の GATA2 owe loss syndrome in severe cases で は t-cell の hematopoietic handicap of が recognize め ら れ る こ と か ら, こ れ ら の pathological formation の に abnormal T cell の が masato わ る possibility が exam え ら れ る. One party で, T cells series の は GATA2 を 発 now せ ず, こ れ ま で T cells で は GATA2 は function し て い な い と exam え ら れ て お り, T cells, hematopoietic に お け る GATA2 cut は の service ほ と ん ど unknown で あ っ た. し か し, I 々 の reserve of knowledge か ら は, T cells, hematopoietic で も GATA2 が important な 働 き を し て い る possibility が exam え ら れ, this study で は そ の detailed の investigate み Ming を て い る. Special に, thymus <s:1> most <s:1> immature なT cells 駆 cells であるETP (early T cell progenitor) で は GATA2 の 発 が now confirmed た れ て い る こ と を confirm し て お り, こ の Duan Jie で の GATA2 abnormal が GATA2 の 発 now low が す る そ の の adult cells after に お け る differentiation abnormal や parafunction に エ ピ ゲ ノ ム メ モ リ ー suppression を interface し て masato and し て い る possibility を exam え い る. 薬 tonic induced に GATA2 を で owe loss induced hematopoietic cells might な マ ウ ス を し, consummate そ の phenotype を parsing し た と こ ろ, be interstate に T cells の hematopoietic handicap of を recognize め た. This back, mature T cells で GATA2 を specific に owe loss may な マ ウ ス を し, consummate そ の phenotype も confirm し た が, こ ち ら で は Ming ら か な T cells, hematopoietic handicap of は recognize め な か っ た. The function of や, や, 駆, 駆, で, <s:1>, GATA2 deficiency, が, mature T cells, <s:1> hematopoietic ある, <s:1>, に is に important であると to study えられる. In the future, the さらに analysis を will be supplemented with a detailed を explanation of そ する.