転写因子GATA2によるT細胞エピゲノムメモリー制御機構の解明

转录因子GATA2阐明T细胞表观基因组记忆控制机制

• 批准号: 22K19537
• 负责人: 張替 秀郎
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19537/
• 关键词: T細胞分化; GATA2; 獲得免疫

GATA2は造血幹細胞の維持や分化に必須の転写因子である。先天的なGATA2の遺伝子変異（GATA2欠失症候群）は、自己免疫疾患や感染症、造血器腫瘍などの発症原因となることが近年明らかとなったが、その機序には不明な点が多い。GATA2欠失症候群の重症例ではT細胞の造血障害が認められることから、これらの病態の形成にT細胞の異常が関わる可能性が考えられる。一方で、T細胞系列の細胞はGATA2を発現せず、これまでT細胞ではGATA2は機能していないと考えられており、T細胞造血におけるGATA２の役割はほとんど不明であった。しかし、我々の予備的知見からは、T細胞造血でもGATA2が重要な働きをしている可能性が考えられ、本研究ではその詳細の究明を試みている。特に、胸腺の最も未熟なT細胞前駆細胞であるETP (early T cell progenitor) ではGATA2の発現が保たれていることを確認しており、この段階でのGATA2異常がGATA2の発現が低下するその後の成熟細胞における分化異常や機能異常にエピゲノムメモリー制御を介して関与している可能性を考えいる。薬剤誘導性にGATA2を造血細胞で欠損誘導可能なマウスを作成し、その表現型を解析したところ、実際にT細胞の造血障害を認めた。今回、成熟T細胞でGATA2を特異的に欠損可能なマウスを作成し、その表現型も確認したが、こちらでは明らかなT細胞造血障害は認めなかった。やはり前駆細胞でのGATA2欠損が成熟T細胞の造血あるいは機能に重要であると考えられる。今後さらに解析を追加し、その詳細を解明する。

GATA2是维持和分化造血干细胞的基本转录因子。最近已经揭示了先天性GATA2基因突变（GATA2缺失综合征）会引起自身免疫性疾病，感染，造血肿瘤等，但有许多未知的机制。由于在严重的GATA2缺失综合征中观察到T细胞的造血疾病，因此T细胞可能参与这些病理的形成。另一方面，T细胞系中的细胞尚未表达GATA2，直到现在，GATA2在T细胞中被认为无法手术，而GATA2在T细胞造血剂中的作用在很大程度上还不清楚。但是，我们的初步发现表明，GATA2在T细胞造血剂中也可能发挥重要作用，这项研究试图详细研究这一点。 In particular, we have confirmed that GATA2 expression is maintained in ETP (early T cell progenitor), the most immature T cell progenitor of the thymus, and consider the possibility that GATA2 abnormalities at this stage are involved in subsequent abnormal differentiation and functional abnormalities in mature cells, where GATA2 expression decreases, via epigenomic memory control.当小鼠可诱导小鼠时，GATA2在造血细胞中可能缺乏诱导，分析表型，实际上观察到T细胞的造血性疾病。在本文中，我们创建了可能在成熟的T细胞中特别缺乏GATA2的小鼠，并确认了它们的表型，但在这里没有观察到明显的T细胞造血疾病。还认为祖细胞中的GATA2缺乏对于成熟T细胞的造血或功能很重要。将来将添加更多分析以阐明细节。