転写因子GATA2によるT細胞エピゲノムメモリー制御機構の解明

转录因子GATA2阐明T细胞表观基因组记忆控制机制

• 批准号: 22K19537
• 负责人: 張替 秀郎
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19537/
• 关键词: T細胞分化; GATA2; 獲得免疫

GATA2は造血幹細胞の維持や分化に必須の転写因子である。先天的なGATA2の遺伝子変異（GATA2欠失症候群）は、自己免疫疾患や感染症、造血器腫瘍などの発症原因となることが近年明らかとなったが、その機序には不明な点が多い。GATA2欠失症候群の重症例ではT細胞の造血障害が認められることから、これらの病態の形成にT細胞の異常が関わる可能性が考えられる。一方で、T細胞系列の細胞はGATA2を発現せず、これまでT細胞ではGATA2は機能していないと考えられており、T細胞造血におけるGATA２の役割はほとんど不明であった。しかし、我々の予備的知見からは、T細胞造血でもGATA2が重要な働きをしている可能性が考えられ、本研究ではその詳細の究明を試みている。特に、胸腺の最も未熟なT細胞前駆細胞であるETP (early T cell progenitor) ではGATA2の発現が保たれていることを確認しており、この段階でのGATA2異常がGATA2の発現が低下するその後の成熟細胞における分化異常や機能異常にエピゲノムメモリー制御を介して関与している可能性を考えいる。薬剤誘導性にGATA2を造血細胞で欠損誘導可能なマウスを作成し、その表現型を解析したところ、実際にT細胞の造血障害を認めた。今回、成熟T細胞でGATA2を特異的に欠損可能なマウスを作成し、その表現型も確認したが、こちらでは明らかなT細胞造血障害は認めなかった。やはり前駆細胞でのGATA2欠損が成熟T細胞の造血あるいは機能に重要であると考えられる。今後さらに解析を追加し、その詳細を解明する。

GATA2 is an essential transcription factor for hematopoietic stem cell maintenance and differentiation. Congenital GATA2 deficiency syndrome (GATA2 deficiency syndrome), immune disorders, infections, hematopoietic tumors, and other causes of disease have been identified in recent years. Severe cases of GATA2 deficiency syndrome may be associated with T cell hematopoietic impairment and T cell abnormalities in pathologies. In one case, T cell series cells are not GATA2-positive, and T cell function is not GATA2-positive. T cell hematopoiesis is GATA2-positive. The study is intended to investigate the possibility of GATA2 being important in T cell hematopoiesis. In particular, it was confirmed that the expression of GATA2 in the most immature T cell precursor cells in the thymus was abnormal, and the expression of GATA2 was decreased in the mature cells at this stage. Drug-inducible GATA2 may induce damage in hematopoietic cells, analyze their phenotypes, and in fact recognize the hematopoietic impairment of T cells. Now, mature T cells are GATA2 specific, and their phenotypes are confirmed. GATA2 deficiency in mature T cells is important for hematopoiesis. In the future, the analysis will be added, and the detailed explanation will be made.