Analysis of the molecular basis of Gata2 gene activation in mast cells

肥大细胞Gata2基因激活的分子基础分析

基本信息

批准号：
21K06816
负责人：
大根田絹子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

GATA2は、マスト細胞の分化形質維持に必須の転写因子である。ヒトとマウスのマスト細胞においてGATA2遺伝子は高いレベルで発現しており、代表的な標的遺伝子であるKit, Tpsb2, Cpa3などの発現量も高いレベルで維持されている。これらの遺伝子産物はマスト細胞自身の生存・増殖などの基本的機能のほか、病原微生物を分解するタンパク質分解酵素を発現するなど、マスト細胞特異的な機能発現に重要である。本研究では、マスト細胞において活性化していることが確認されたマウスGata2遺伝子の制御領域である、転写開始点から+53－57kbpに存在する（Gata2 downstream regulatory element：Gata2 DRE）領域に注目し、その機能を解析することで、Gata2遺伝子高度活性化の分子機序を明らかにすることを目的としている。令和4年度は、ゲノム編集法を用いてGata2 DREを欠失させたマウス（delG2DREマウス）を作出し、前年度の細胞レベルでの解析結果を検証するとともに、個体レベルでの解析を行った。複数のdelG2DREホモ接合体マウスの骨髄細胞から骨髄マスト細胞（Bone marrow mast cells: BMMCs）を作成したところ、培養21日目までは、野生型マウスと同様にc-kit(+)FceRI(+)のマスト細胞分画が観察されたが、28日目ではマスト細胞分画の割合が野生型マウスの3分の1以下に低下し、野生型BMMCsの培養ではみられない異常なc-kit(-)FceRI(+)細胞が増加していた。また、delG2DREマウスの骨髄細胞は、好塩基球への分化が著しく障害されていることが明らかとなった。一方、delG2DREマウス個体における腹腔マスト細胞や皮下組織のマスト細胞の数や分布は、野生型マウスと同様であった。

GATA2是维持肥大细胞分化特征的基本转录因子。 GATA2基因在人和小鼠肥大细胞中以高水平表达，并且代表性靶基因（例如KIT，TPSB2和CPA3）的表达水平保持在高水平上。这些基因产物对于功能的肥大细胞特异性表达很重要，例如基本功能，例如肥大细胞本身的存活和增殖，以及表达降级致病微生物的蛋白水解酶。这项研究的重点是从转录起源点，位于 +53-57KBP的GATA2下游调节元件（GATA2 DRE）区域（GATA2 DRE），该区域是小鼠GATA2基因的调节区域，该区域已被确认在肥大细胞中被确认已被激活，并通过澄清了具有高度的分解gata2 ega2 ega 2。在2022年，使用基因组编辑方法创建了具有GATA2 DRE的小鼠（DELG2DRE小鼠），并验证了上一年细胞水平的分析结果，并在单个水平上进行了分析。当从多个Delg2dRe纯合小鼠的骨髓细胞中制备骨髓肥大细胞（BMMC）时，观察到C-kit（+）fcERI（+）的肥大细胞级分（+）（+）的培养物培养第21天，就像野生型小鼠的情况一样，但是在28天，与一个野生小鼠相比，杂种小鼠的野生型较小，而不是杂种小鼠。在野生型BMMC培养物中未见的c-kit（ - ）FCERI（+）细胞的异常。还已经表明，分化为delg2dre小鼠的嗜碱性粒细胞受到显着损害。另一方面，Delg2DRE小鼠个体中腹膜肥大细胞和皮下组织肥大细胞的数量和分布与野生型小鼠相同。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The return of individual genomic results to research participants: design and pilot study of Tohoku Medical Megabank Project

DOI：
10.1038/s10038-021-00952-8
发表时间：
2021-07-08
期刊：
JOURNAL OF HUMAN GENETICS
影响因子：
3.5
作者：
Kawame, Hiroshi;Fukushima, Akimune;Yamamoto, Masayuki
通讯作者：
Yamamoto, Masayuki

マウスマスト細胞における新規Il6遺伝子制御領域（Il6-DRE）の同定と解析

小鼠肥大细胞中新型 Il6 基因调控区 (Il6-DRE) 的鉴定和分析

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
大森慎也;森口尚;高井淳;森哲哉;大根田絹子
通讯作者：
大根田絹子

Returning individual genomic results to population-based cohort study participants with BRCA1/2 pathogenic variants

将个体基因组结果返回给具有 BRCA1/2 致病变异的基于人群的队列研究参与者

DOI：
10.1007/s12282-022-01404-7
发表时间：
2022
期刊：
Breast Cancer
影响因子：
4
作者：
Ohneda Kinuko;Hamanaka Yohei;Kawame Hiroshi;Fuse Nobuo;Nagami Fuji;Suzuki Yoichi;Yamaguchi-Kabata Yumi;Shimada Muneaki;Masamune Atsushi;Aoki Yoko;Ishida Takanori;Yamamoto Masayuki
通讯作者：
Yamamoto Masayuki

炎症制御因子としてのGATA2

GATA2 作为炎症调节剂