PML-RARA of the short but long isoform initiate from TIM-3+ leukemic stem cells with hierarchical leukemic organization

短而长亚型的 PML-RARA 起始于具有分级白血病组织的 TIM-3 白血病干细胞

• 批准号: 22K19544
• 负责人: 宮本 敏浩
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19544/
• 关键词: 急性前骨髄球性白血病; 白血病幹細胞; PML-RARA

申請者らは癌幹細胞を標的とした治療モデルを白血病において確立すべく、世界に先駆けて白血病幹細胞の特異的表面抗原TIM-3を同定し、その機能として白血病幹細胞の自己複製を制御する機能分子であることを見出した。これまで急性前骨髄球性白血病(APL)のみ白血病幹細胞の存在が証明されていなかったが、TIM-3で幹細胞を細分画すると、APLの中でもTIM-3+細胞が存在する症例を見出した。APLに特徴的なキメラ遺伝子PML::RARAは、転座切断部位によりshort-typeとlong-typeに大別されるが、short-typeのCD34+CD38-幹細胞はTIM-3陽性でPML::RARA融合遺伝子を発現し、異種移植系においてAPLを再構築した。一方、long-type APLではCD34+CD38-幹細胞はTIM-3陰性かつPML::RARAを認めず、マウス移植系でAPLを再構築しなかった。Short-type APLには、自己複製能を有する白血病幹細胞が存在し、short-typeとlong-typeでは、APLの発症機構が全く異なる可能性があり、PML::RARAタンパクの核内・細胞質分布の違い、協働する分子が異なることなどを想定し、本研究を立案した。2022年度はshort-type 14例とlong-type 12例、合計26症例のAPLの臨床検体から幹細胞分画をソートし、short-typeの CD34+CD38-TIM-3+細胞のみPML::RARA融合遺伝子が発現し、マウスに白血病を再現することを確認した。その結果を基に、short-typeとlong-typeとにおいて、同一融合遺伝子であってもゲノム切断部位の相違により異なる白血化機構の機能的解析を展開している。2023年度もその分子基盤を明らかにするべく研究を継続する。

The applicant has identified functional molecules that target cancer stem cells for leukemia therapy and that control leukemia stem cell-specific surface antigen TIM-3. The presence of leukemic stem cells in acute pro-osteoblastic leukemia (APL) has been demonstrated in patients with acute pro-osteoblastic leukemia (APL), and TIM-3+ cells have been identified in patients with APL. APL characteristic fusion gene PML::RARA short-type and long-type CD34 + CD38-stem cells are TIM-3 positive, PML::RARA fusion gene is generated, and APL is reconstructed in xenograft lines. One side, long-type APL CD34 + CD38-stem cells TIM-3 negative PML: :RARA The existence, short-type and long-type of leukemia stem cells, the possibility of complete differentiation of APL development mechanisms, and the molecular differentiation of PML:: RARA in the nucleus and cytoplasm of APL stem cells were investigated. In 2022, there were 14 short-type and 12 long-type APL cases, totaling 26 APL cases. Stem cell analysis was successful, and the development of PML:: RARA fusion gene in CD34 + CD38-TIM-3+ cells of short-type and leukemia was confirmed. The analysis of the function of leukemia mechanism is carried out according to the basic, short-type and long-type of the same fusion gene. 2023 - 2024 Molecular Basis for Research

项目成果

急性骨髄性白血病の新規治療

急性髓系白血病的新疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮本敏浩

A germinal center-associated microenvironmental signature reflects malignant phenotype and outcome of DLBCL.

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004618
• 发表时间: 2022-04-12
• 期刊: BLOOD ADVANCES
• 影响因子: 7.5
• 作者: Miyawaki, Kohta;Kato, Koji;Sugio, Takeshi;Sasaki, Kensuke;Miyoshi, Hiroaki;Semba, Yuichiro;Kikushige, Yoshikane;Mori, Yasuo;Kunisaki, Yuya;Iwasaki, Hiromi;Miyamoto, Toshihiro;Kuo, Frank C.;Aster, Jon C.;Ohshima, Koichi;Maeda, Takahiro;Akashi, Koichi
• 通讯作者: Akashi, Koichi

クローン性造血に潜む内科併存疾患

克隆造血的医学合并症

• 发表时间: 2022
• 作者: Toyama Sumika;Moniaga Catharina Sagita;Nakae Susumu;Kurosawa Masaru;Ogawa Hideoki;Tominaga Mitsutoshi;Takamori Kenji;Isao Matsumoto;宮本敏浩
• 通讯作者: 宮本敏浩