PML-RARA of the short but long isoform initiate from TIM-3+ leukemic stem cells with hierarchical leukemic organization

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申請者らは癌幹細胞を標的とした治療モデルを白血病において確立すべく、世界に先駆けて白血病幹細胞の特異的表面抗原TIM-3を同定し、その機能として白血病幹細胞の自己複製を制御する機能分子であることを見出した。これまで急性前骨髄球性白血病(APL)のみ白血病幹細胞の存在が証明されていなかったが、TIM-3で幹細胞を細分画すると、APLの中でもTIM-3+細胞が存在する症例を見出した。APLに特徴的なキメラ遺伝子PML::RARAは、転座切断部位によりshort-typeとlong-typeに大別されるが、short-typeのCD34+CD38-幹細胞はTIM-3陽性でPML::RARA融合遺伝子を発現し、異種移植系においてAPLを再構築した。一方、long-type APLではCD34+CD38-幹細胞はTIM-3陰性かつPML::RARAを認めず、マウス移植系でAPLを再構築しなかった。Short-type APLには、自己複製能を有する白血病幹細胞が存在し、short-typeとlong-typeでは、APLの発症機構が全く異なる可能性があり、PML::RARAタンパクの核内・細胞質分布の違い、協働する分子が異なることなどを想定し、本研究を立案した。2022年度はshort-type 14例とlong-type 12例、合計26症例のAPLの臨床検体から幹細胞分画をソートし、short-typeの CD34+CD38-TIM-3+細胞のみPML::RARA融合遺伝子が発現し、マウスに白血病を再現することを確認した。その結果を基に、short-typeとlong-typeとにおいて、同一融合遺伝子であってもゲノム切断部位の相違により異なる白血化機構の機能的解析を展開している。2023年度もその分子基盤を明らかにするべく研究を継続する。