Bリンパ系腫瘍における腫瘍性幹細胞の同定

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我々は、悪性リンパ腫や慢性リンパ性白血病(CLL)などのBリンパ球腫瘍において、腫瘍の源となる腫瘍性幹細胞を純化し、腫瘍性幹細胞を直接対象として腫瘍の発症機構や腫瘍化に関わる遺伝子の同定を試みている。Bリンパ球腫瘍検体をフローサイトメトリーを用いて解析し、幹細胞候補群を純化し、免疫不全マウスNOG新生仔に移植することで腫瘍の再構築活性を検証している。現在まで、CLL末梢血腫瘍細胞中には未熟なpro-B/pre-B細胞のフェノタイプを示すCD34^+CD10^+CD19^-IL-7R^+分画が少数ながら存在しており、CLL芽球と同一のIgH再構成パターンを示すことから、CLLの幹細胞候補と考えられた。しかしながら、この細胞分画をNOGマウスに移植しても、ヒト造血細胞の生着は得られず、CLLの発症も認めなかった。またCLL患者骨髄内のpro-B細胞を移植されたマウスでも、ヒト血液細胞の生着は認めず、CLLも発症しなかった。一方、CLL患者骨髄CD34^+CD38^-幹細胞分画では、移植されたNOGマウスではヒト骨髄系とリンパ系細胞の生着を認め、CLLに特徴的なCD5^+19^+細胞をマウス内に認め、肝脾腫や貧血などCLL様病態を呈してすべてのマウスが死亡した。さらに移植された一次NOGマウスからヒトCD34^+CD38^-幹細胞分画を純化し、二次マウスに移植したところ、同様にCD5^+19^+CLL様細胞の増殖とリンパ増殖性疾患様病態を呈した。以上の結果より、末梢の成熟Bリンパ球を発症起源と想定されてきたCLLの白血病幹細胞は、さらに上流に位置する未熟な造血幹細胞に由来することが示唆される。現在は、CLL患者骨髄CD34^+CD38^-造血幹細胞分画をさらに細分化して、CLL幹細胞の純化を進めている。またCLLの腫瘍クローンを患者およびマウス内で再構築されるCLLにおいて追跡し、CLL発症機構を解析している。