炎症性応答に伴うグリア-ニューロン相互作用の選択的ニューロン死誘発における役割

神经胶质-神经元相互作用在炎症反应期间诱导选择性神经元死亡中的作用

• 批准号: 14771279
• 负责人: 香月 博志
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14771279/
• 关键词: 神経変性疾患; パーキンソン病; ナルコレプシー; ミクログリア; 一酸化窒素; グルタミン酸

中枢神経変性疾患において特定の表現型のニューロンが選択的に変性・脱落を起こす機序について、特にグリア細胞の活性化と液性因子の遊離などを伴う炎症性応答がニューロンの生死に及ぼす影響に着目し、培養脳組織切片を用いて以下の検討を行った。(1)前年度の検討の結果、リポ多糖によるグリア細胞の活性化後に見られる中脳ドパミンニューロンの変性には誘導型NO合成酵素によるNO産生増大が重要であることが示されたので、NOによる細胞障害の機序についてさらに検討した。NADPH oxidase阻害薬などの作用を検討した結果、NOによるドパミンニューロンの障害にはペルオキシ亜硝酸の生成を介する経路の寄与は小さいことが示唆された。一方で、NOによるチロシンのニトロ化反応に着目し、ニトロチロシンの適用がドパミンニューロンの顕著な脱落を誘導することを見出した。この毒性は中性アミノ酸トランスポータを介したニトロチロシンの細胞内への取り込みに依存しており、また抗酸化剤の適用によって抑制されたことから活性酸素種の産生を介するものであることが明らかになった。(2)ナルコレプシーと深い関係のある視床下部オレキシンニューロンの変性機序について検討した。グリア細胞によって産生されることの知られるキノリン酸の適用にようて誘発される選択的なオレキシンニューロンの脱落は、poly(ADP)polymerase阻害薬によって抑制された。NO合成酵素阻害薬やカスパーゼ阻害薬には有意な保護効果が認められなかった。また、NMDA受容体刺激と同時に代謝型グルタミン酸受容体を刺激すると、興奮毒性のオレキシンニューロンに対する選択性が消失することが判明し、NMDA受容体に選択的に作用するキノリン酸がナルコレプシーに見られる病理像の形成に寄与している可能性がさらに支持された。

Central nervous system disorders involve the mechanism of selective variability and shedding of specific phenotypes of cytokines, especially the activation of critical cells and the dissociation of cytokines. Inflammatory responses are important for the life, death and other effects of cytokines. The following discussions are conducted based on the use of culture and tissue sections. (1)The results of the previous year's study showed that the increase of NO production was important in the activation of NO synthase and NO synthase, and the mechanism of NO cell damage was discussed. The effect of NADPH oxidase on nitric acid production was investigated. A party, NO, NO The toxicity of this drug is dependent on the production of active acid species. (2)The lower part of the viewing table is open and the lower part of the viewing table is open. In addition, it is necessary to study the application of poly(ADP)polymerase inhibitor in the production of poly(ADP)polymerase. NO synthase inhibitors are not intended to be protective. The results showed that the effect of NMDA receptor selection on the formation of pathological images was supported by the possibility that NMDA receptor stimulation and metabolic receptor stimulation disappeared simultaneously.

项目成果

Kume, T. et al.: "Isolation of a diterpenoid substance with potent neuroprotective activity from fetal calf serum"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99(5). 3288-3293 (2002)

Kume, T. 等人：“从胎牛血清中分离具有有效神经保护活性的二萜类物质”Proc。

Sakka, N. et al.: "Dopamine is involved in selectivity of dopaminergic neuronal death by rotenone"Neuroreport. 14(18). 2425-2428 (2003)

Sakka, N. 等人：“多巴胺参与鱼藤酮导致的多巴胺能神经元死亡的选择性”Neuroreport。

Takahata, K. et al.: "Retinal neurotoxicity of nitric oxide donors with different half-life nitric oxide release : involvement of N-methyl-_D-aspartate receptors."J.Pharmacol.Sci.. 92(4). 428-432 (2003)

Takahata, K. 等人：“具有不同半衰期一氧化氮释放的一氧化氮供体的视网膜神经毒性：N-甲基-_D-天冬氨酸受体的参与。”J.Pharmacol.Sci. 92(4)。

Katayama, T. et al.: "Excitotoxic injury induces monocyte chemoattractant protein-1 production in rat cortico-striatal slice cultures"Neurosci.Lett.. 328(3). 277-280 (2002)

Katayama, T. 等人：“兴奋毒性损伤诱导大鼠皮质纹状体切片培养物中单核细胞趋化蛋白-1 的产生”Neurosci.Lett.. 328(3)。

Osakada, F., et al.: "Neuroprotective effecrts of α-tocopherol on oxidative stress in rat striatal cultures"Eur.J.Pharmacol.. 465(1-2). 15-22 (2003)

Osakada，F.等人：“α-生育酚对大鼠纹状体培养物氧化应激的神经保护作用”Eur.J.Pharmacol..465(1-2)(2003)。