炎症性応答に伴うグリア-ニューロン相互作用の選択的ニューロン死誘発における役割

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中枢神経変性疾患において特定の表現型のニューロンが選択的に変性・脱落を起こす機序について、特にグリア細胞の活性化と液性因子の遊離などを伴う炎症性応答がニューロンの生死に及ぼす影響に着目し、培養脳組織切片を用いて以下の検討を行った。(1)前年度の検討の結果、リポ多糖によるグリア細胞の活性化後に見られる中脳ドパミンニューロンの変性には誘導型NO合成酵素によるNO産生増大が重要であることが示されたので、NOによる細胞障害の機序についてさらに検討した。NADPH oxidase阻害薬などの作用を検討した結果、NOによるドパミンニューロンの障害にはペルオキシ亜硝酸の生成を介する経路の寄与は小さいことが示唆された。一方で、NOによるチロシンのニトロ化反応に着目し、ニトロチロシンの適用がドパミンニューロンの顕著な脱落を誘導することを見出した。この毒性は中性アミノ酸トランスポータを介したニトロチロシンの細胞内への取り込みに依存しており、また抗酸化剤の適用によって抑制されたことから活性酸素種の産生を介するものであることが明らかになった。(2)ナルコレプシーと深い関係のある視床下部オレキシンニューロンの変性機序について検討した。グリア細胞によって産生されることの知られるキノリン酸の適用にようて誘発される選択的なオレキシンニューロンの脱落は、poly(ADP)polymerase阻害薬によって抑制された。NO合成酵素阻害薬やカスパーゼ阻害薬には有意な保護効果が認められなかった。また、NMDA受容体刺激と同時に代謝型グルタミン酸受容体を刺激すると、興奮毒性のオレキシンニューロンに対する選択性が消失することが判明し、NMDA受容体に選択的に作用するキノリン酸がナルコレプシーに見られる病理像の形成に寄与している可能性がさらに支持された。