分子動力学計算に基づくノンコーディングRNAの立体構造予測

本研究では、ノンコーディングRNA（ncRNA）の機能解明における構造的アプローチの確立を目的とする。ncRNAは、機能発現の際、固有の立体構造を形成するため、ncRNA の機能を解明する上でその立体構造を十分に探索することは急務である。しかし、ncRNA の機能解明における構造的アプローチは依然として発展途上である。そこで、本研究では、ncRNAの立体構造を効率的に探索する計算手法を開発する。さらに、開発したシステムを用いてncRNAとRNA結合タンパク質の結合様式を解明する。初年度は、準備段階として、ncRNAを始めとした生体分子の立体構造を効率的に探索する手法の開発を行った。生体分子の自由エネルギーは多自由度複雑系であるため, 地形上に多くの準安定状態が存在し, 起伏が激しい多峰性を示す。このため, 通常の分子動力学計算（MD）では十分な構造探索が達成されない場合が多い。解決策として、改良型のMDであるEnhanced-Sampling法（ES法）が提案されてきた。しかし、これらの手法は対象の生体分子に依存したパラメーターチューニングが必要という問題があり、ncRNAを始めとした幅広い生体分子への適用が可能な計算手法の開発が必要であった。そこで、結晶構造の精度評価に用いられてきた構造因子（G-factor）に着目し,外部バイアスを制御するアルゴリズム”G-factor-based external bias limiter”を提案した。G-factorは構造情報から算出されるため、生体分子の種類によらずに決定される。これにより、チューニングを必要とせず、の生体分子（タンパク質/核酸）へ依存度が低く、構造探索を効率化する手法の開発に成功した。構造探索効率の検証として、複数種類のタンパク質およびncRNAに開発手法を適用し、自動的に結晶構造周辺の準安定状態を探索できた。

本研究では、ノンコーディングRNA（ncRNA）の機能解明における構造的アプローチの確立を目的とする。ncRNAは、機能発現の際、固有の立体構造を形成するため、ncRNA の機能を解明する上でその立体構造を十分に探索することは急務である。しかし、ncRNA の機能解明における構造的アプローチは依然として発展途上である。そこで、本研究では、ncRNAの立体構造を効率的に探索する計算手法を開発する。さらに、開発したシステムを用いてncRNAとRNA結合タンパク質の結合様式を解明する。初年度は、準備段階として、ncRNAを始めとした生体分子の立体構造を効率的に探索する手法の開発を行った。生体分子の自由エネルギーは多自由度複雑系であるため, 地形上に多くの準安定状態が存在し, 起伏が激しい多峰性を示す。このため, 通常の分子動力学計算（MD）では十分な構造探索が達成されない場合が多い。解決策として、改良型のMDであるEnhanced-Sampling法（ES法）が提案されてきた。しかし、これらの手法は対象の生体分子に依存したパラメーターチューニングが必要という問題があり、ncRNAを始めとした幅広い生体分子への適用が可能な計算手法の開発が必要であった。そこで、結晶構造の精度評価に用いられてきた構造因子（G-factor）に着目し,外部バイアスを制御するアルゴリズム”G-factor-based external bias limiter”を提案した。G-factorは構造情報から算出されるため、生体分子の種類によらずに決定される。これにより、チューニングを必要とせず、の生体分子（タンパク質/核酸）へ依存度が低く、構造探索を効率化する手法の開発に成功した。構造探索効率の検証として、複数種類のタンパク質およびncRNAに開発手法を適用し、自動的に結晶構造周辺の準安定状態を探索できた。