ゲノム・エピゲノム異常の統合的解析による炎症性肝発癌メカニズムの解明

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炎症性発癌への寄与が知られるActivation-induced cytidine deaminase (AID)によるゲノム変異プロファイルに、DNAメチル化が及ぼす影響を明らかにすることを目的とし、特に転写活性の高い遺伝子に作用するDNAメチル化酵素であるDNMT3Bに着目して研究を行っている。 AIDが非メチル化シトシンをチミンに変換するという性質を踏まえ、「DNMT3B KOにより非メチル化シトシンが増えればAIDによる変異が増えるであろう」と仮説を立て、マウスモデルによる検証を行った。肝細胞特異的AID過剰発現・DNMT3B野生型マウス(コントロールモデル)では90週齢で25%程度の個体に腫瘍が見られたのに対し、肝細胞特異的AID過剰発現・DNMT3Bノックアウトマウス(DNMT3B KOモデル)ではほぼ100%の個体に腫瘍の自然発生が認められたが、DNMT3B KOモデルの腫瘍ではゲノム変異の数がコントロールモデルより有意に少なく、仮説に反する結果であった。その原因として、DNMT3B KOによりAIDタンパクレベルが顕著に低下する、DNMT3BタンパクとAIDタンパクが直接結合している、などの結果が得られたことにより、DNMT3Bの非存在下ではAIDタンパクが不安定となり変異原性も低下していることが示唆された。これはDNMT3BがDNAメチル化に限らず多様な働きを有し炎症性発癌過程に作用している可能性を支持する興味深い結果である。またAID過剰発現を有さないDNMT3B KOマウスにおいても、90週齢において40%程度の個体に腫瘍の自然発生が見られることが分かり、DNMT3B KO単独により、ゲノム変異とは異なる発癌機序が働いているものと推測し、エピゲノム異常やDNA damage responseの異常などの可能性について、現在その機序の詳細を研究中である。