ゲノム・エピゲノム異常の統合的解析による炎症性肝発癌メカニズムの解明

通过基因组和表观基因组异常的综合分析阐明炎症性肝癌发生机制

• 批准号: 22KJ1764
• 负责人: 井口 恵里子
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1764/
• 关键词: DNAメチル化; 炎症性肝発癌

炎症性発癌への寄与が知られるActivation-induced cytidine deaminase (AID)によるゲノム変異プロファイルに、DNAメチル化が及ぼす影響を明らかにすることを目的とし、特に転写活性の高い遺伝子に作用するDNAメチル化酵素であるDNMT3Bに着目して研究を行っている。 AIDが非メチル化シトシンをチミンに変換するという性質を踏まえ、「DNMT3B KOにより非メチル化シトシンが増えればAIDによる変異が増えるであろう」と仮説を立て、マウスモデルによる検証を行った。肝細胞特異的AID過剰発現・DNMT3B野生型マウス(コントロールモデル)では90週齢で25%程度の個体に腫瘍が見られたのに対し、肝細胞特異的AID過剰発現・DNMT3Bノックアウトマウス(DNMT3B KOモデル)ではほぼ100%の個体に腫瘍の自然発生が認められたが、DNMT3B KOモデルの腫瘍ではゲノム変異の数がコントロールモデルより有意に少なく、仮説に反する結果であった。その原因として、DNMT3B KOによりAIDタンパクレベルが顕著に低下する、DNMT3BタンパクとAIDタンパクが直接結合している、などの結果が得られたことにより、DNMT3Bの非存在下ではAIDタンパクが不安定となり変異原性も低下していることが示唆された。これはDNMT3BがDNAメチル化に限らず多様な働きを有し炎症性発癌過程に作用している可能性を支持する興味深い結果である。またAID過剰発現を有さないDNMT3B KOマウスにおいても、90週齢において40%程度の個体に腫瘍の自然発生が見られることが分かり、DNMT3B KO単独により、ゲノム変異とは異なる発癌機序が働いているものと推測し、エピゲノム異常やDNA damage responseの異常などの可能性について、現在その機序の詳細を研究中である。

Inflammatory cancer: Activation-induced cytidine deaminase (AID)によるゲノム変different プロファイルに、DNAメチル化が和ぼすeffectを明らかにすることをpurposeとし、 The specific activity of the DNA oxidation enzyme is high and the activity of the enzyme is high, and the research and development of DNMT3B is carried out. AIDが无メチル化シトシンをチミンに変change するという性をstepまえ、「DNMT3B KOにより无メチル化シトシンが嗗えればAIDによる変differentが嗗えるであろう」と仮说を立て、マウスモデルによる検证を行った. Hepatocyte-specific AID discovery: DNMT3B wild-type MAS (コントロールモデル) has a level of 25% at 90 weeks Individual tumors, hepatocyte-specific AID inflammation, DNMT3B disease (DNMT3B KOモデル) 100% individual natural skin disease, DNMT3B KOモデルのswelling ではゲノム変different のnumber がコントロールモデルより intentional に小なく, 仮说に inverse する RESULT であった.そのreasonとして、DNMT3B KOによりAIDタンパクレベルが顕怕下する、DNMT3BタンパクとAIDタンパクがDirect combination of している、などの resultsが得られたことにより, DNMT3Bの不 presenceではAIDタンパクがUnstable and となり変 heterogeneous もlow していることがshows instigation and された. DNMT3B has a limited DNA content and a high risk of inflammatory cancer process. The possibility of inflammatory cancer has a strong effect and the result of the disease is strong.またAID passes the 剰発appears and has さないDNMT3B KOマウスにおいても, 90-week 齢において40% degree of individual にswelling and natural swelling of the natural skin disease, DNMT3B KO単多により, ゲノム変different and とはdifferent なる発cancer mechanism sequence が働いているものとspeculationし, エピゲノムabnormalityやDNA damage The abnormality of the response is a possibility, and the machine sequence is currently being studied in detail.

项目成果

DNMT3B plays multiple roles in inflammatory hepatocarcinogenesis on mitochondrial homeostasis and genome mutagenesis

DNMT3B 在炎症性肝癌发生、线粒体稳态和基因组突变中发挥多种作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Eriko Iguchi;Atsushi Takai;Masayuki Ueno;Shigeharu Nakano;Masako Mishima;Haruhiko Takeda;Takahiro Shimizu;Hiroshi Seno
• 通讯作者: Hiroshi Seno

The protective role of DNA methyltransferase 3B against inflammatory hepatocarcinogenesis

DNA甲基转移酶3B对炎症性肝癌的保护作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Eriko Iguchi;Atsushi Takai;Ken Kumagai;Haruhiko Takeda;Yuji Eso;Takahiro Shimizu;Hiroshi Seno
• 通讯作者: Hiroshi Seno