医薬品の迅速自在合成を可能にするグリーン酸化/連続多成分反応の革新的プロセス創生

创建绿色氧化/连续多组分反应的创新工艺，实现药物的快速灵活合成

基本信息

批准号：
22KJ2619
负责人：
山本結生
金额：
$ 1.09万
依托单位：
University of Yamanashi (2023)Osaka Metropolitan University (2022)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、これまでに研究を進めてきた金触媒を鍵触媒とした金属複合レドックス触媒系によるアミン酸化に関して、系中で形成した不安定イミンを合成中間体とする医薬品分子の迅速自在合成に取り組んだ。本触媒系によるアミン酸化を医薬基盤分子のone-pot合成へと応用するためには、アミンのイミンへの触媒的変換がクリーン、迅速かつ穏和な条件で実現可能であることが重要である。そこで、まず詳細な機構解明や反応条件の最適化を実施した。その結果、空気下や溶媒非存在下でも効率よく反応が進行することを新たに見出し、研究計画を立案した当初よりもはるかに効率的な触媒系の確立に成功した。また、基質適用範囲を第一級アミンのみならず第二級アミンにも拡大可能となり、さらに、ベンジルアミンと脂肪族アミンを用いて反応させることで非対称イミンを高選択的に形成可能であることを明らかとした。以上の成果は、医薬基盤分子合成に向けた鍵中間体である多様なイミンを本触媒系によって迅速に提供可能であることを強く支持するものである。加えて、触媒のリサイクル利用についても詳細に検討し、優れたリサイクル触媒として機能することを見出すとともに、８千回を上回るターンオーバー数を達成した。続いて、上記で確立に成功した触媒的アミン酸化法を含窒素ヘテロ環類や医薬シード化合物のone-pot合成に展開した。その結果、医薬中間体であるベンゾチアゾール誘導体や抗がん剤・抗生物質創生の中核であるβ-ラクタム類を高収率で得ることに成功した。また、本手法を組み込んだ酸化的Ugi反応により、対応するジペプチド類が中程度の収率で得られたことからも、本触媒系の医薬基盤分子合成への有用性が十分に確立できたと考えられる。

今年，我们一直在使用该系统中形成的不稳定的亚胺作为合成中间体来快速，柔韧性合成药物分子，以使用金催化剂作为关键催化剂，以胺氧化为关键催化剂，我们一直在研究。为了通过该催化剂系统将胺氧化施加到基于药物的分子的一锅合成中，重要的是，在干净，快速和轻度的条件下，可以实现将胺催化到亚胺的催化转化。因此，阐明了详细的机制，并优化了反应条件。结果，新发现，即使在没有空气或溶剂的情况下，反应也有效地进行，并且能够建立一个比最初计划的研究计划计划更有效的催化剂系统。此外，已经揭示了底物施用范围不仅可以扩展到原代胺，还可以扩展到次级胺，并且可以通过与脂肪族胺反应苄基胺通过反应苄基胺可以高度选择地形成。以上结果强烈支持各种亚胺的快速可用性，这是该催化剂系统合成基于药物的分子的关键中间体。此外，我们还详细检查了催化剂的回收利用，发现它是一种出色的回收催化剂，并实现了超过8000次的营业额。随后，在上面成功确定的催化胺氧化法被发展为含氮的杂环和药物种子化合物的一锅合成。结果，我们成功地获得了药物中间体和β-内酰胺的苯噻唑衍生物的高收益，这些衍生物是抗癌剂和抗生素的核心。此外，由于结合了这种方法的氧化ugi反应以中等产率获得了相应的二肽，因此人们认为该催化剂系统对基于药物的基于药物的分子的合成的有用性已得到充分确定。