天然ペプチドの有機合成と構造解析

天然肽的有机合成及结构分析

基本信息

批准号：
61303005
负责人：
大川乾次
金额：
$ 6.72万
依托单位：
Kwansei Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Co-operative Research (A)
财政年份：
1986
资助国家：
日本
起止时间：
1986 至 1987
项目状态：
已结题

项目摘要

生理活性を示す天然ペプチドは、陸水産の動植物のみならず細菌にいたるまで広く自然界に見出され、特に生体内で極めて重要な役割を担っていることが最近になり次々と解明されている。本研究は新しい生理活性あるいは特異な構造をもつ天然ペプチドの探索と分離および構造決定、新しい手段を用いる複雑な活性ペプチドの合成ならびに構造一活性相関の解明などに以下の研究成果を挙げることができた。構造解析の研究では、赤痢菌の産生するタンパク毒素志賀トキシンのΒ-サブユニットの分子量(約14000)およびその約70%のアミノ酸配列を決定することかできた。天然生理活性ペプチドの合成研究では、イモガイの毒ω-コノトキシンの合成が完了し、2種のジスルフィド結合の位置が決定された。血管形成因子アンジオゲニンの全アミノ酸の縮合をBoc法、Fmoc法の2方法による固相合成で行った。分子内に5種の環状ランチオンニペプチド部を有する抗生物質ナイシンの全合成がようやく完了した。天然ペプチドのアナログとして、N-ヒドロキシエチルブロリンを含むバリノマイシンの合成に成功した。従来困難とされていたイミノジカルボン酸含有ペプチドのUgi反応を用いる新しい合成法を確立し、新しい活性ペプチドの開発を行った。ペプチド合成法の一端として、3価タリウムを用いる新しいシステイン側鎖保護基除去法を検討し、システイン含有生理活性ペプチド合成の基礎研究を行った。構造一活性相関の研究ではN.crassaメタロチオネインのフラグメントと重金属との結合性に重要な知見を得た。グラム陽性菌に対し強い抗菌作用を有する合成モデルペプチドが膜貫通性ペプチド共通の特性を示すことを明らかにした。エンケファリン中の一部のアミド結合をウレイド型にすると鎮痛効果が激減した。合成PHIフラグメント(14〜17)がインスリン分泌亢進作用を抑制することがわかった。

在自然界中，不仅在野外，而且在陆地渔业领域，而且在细菌中也广泛发现了表现出生理活性的天然肽，并且最近又一个彼此阐明了它们在生物体中起着极为重要的作用，尤其是在生物体中。这项研究能够找到以下研究结果，以搜索，分离和确定具有新的生理活性或独特结构的天然肽，使用新方法合成复杂的活性肽，并阐明结构中的活性关系。结构分析研究允许志贺氏菌生产的蛋白质毒素志贺毒素的分子量（约14,000个）和约70％的氨基酸序列的分子量（约14,000个）。天然存在的生物活性肽的合成研究完成了毛毛虫的毒性ω-持续毒素的合成，并确定了两个二硫键键的位置。使用两种方法：BOC和FMOC通过固相合成进行血管生成因子血管生成蛋白的所有氨基酸的缩合。抗生素尼日宁的总合成，该抗生素二肽是五个分子循环Lanchion硝基肽部分，终于完成了。我们已经成功合成了含有N-羟基乙基溴的丙霉素作为天然肽的类似物。使用含二氨啶羧酸的肽的UGI反应建立了一种新的合成方法，该肽先前被认为很难，并开发了新的活性肽。作为肽合成方法的一部分，研究了一种使用三价thallium的新方法去除半胱氨酸侧链保护组，并就含半胱氨酸的生物活性肽的合成进行了基础研究。在活动中的结构关系研究提供了有关乳蛋白乳杆菌金属硫蛋白片段和重金属的结合特性的重要发现。已经揭示了具有抗革兰氏阳性细菌具有较强抗菌特性的合成模型肽表现出跨膜肽的共同特性。当将某些邻苯二甲酸酯中的某些酰胺键变成尿素型时，镇痛作用会大大降低。发现合成的PHI片段（14-17）抑制了高胰岛素分泌效果。