Rolle der Makrophagendeaktivierung im Latenzstadium von Mykobakterien-Infektionen

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Weltweit sterben jedes Jahr 3 Mio. Menschen an Tuberkulose; ein Drittel der Weltbevölkerung ist mit Mycobacterium tuberculosis infiziert. Nur etwa 10% der Infizierten entwickeln Symptome, doch die große Zahl der latent-infizierten Träger ist ein wichtiges Hindernis bei der Eindämmung der Tuberkulose. Trotz einer starken zellvermittelten Immunreaktion können Mykobakterien in Makrophagen überleben. Das vorgeschlagene Projekt soll die Deaktivierung von Makrophagen während des chronischen, latenten Stadiums der Infektion mit Mykobakterien untersuchen. Im Zentrum der Untersuchung steht die Rolle des Zytokins Interleukin-10 (IL10), das die Makrophagenaktivierung hemmt. Als Tiermodell für die latente Mykobakterien-Infektion dienen transgene Mäuse, deren T-Lymphozyten erhöhte Mengen an IL-10 produzieren. Obwohl die IL-10 transgenen Mäuse an einer Infektion mit M. bovis Bacille Calmette-Guerin (BCG) weder sterben noch krank werden, findet man deutlich höhere Mengen an Bakterien in den Organen als in Wildtypmäusen. Aufgeklärt werden soll der Mechanismus der Makrophagendeaktivierung in IL-10 transgenen Mäusen. Dazu wird ein in vitro-Kultursystem aus Makrophagen und T-Lymphozyten eingesetzt. Weiter wird der molekulare Mechanismus der Unterdrückung der Produktion von Tumor Nekrose Faktor (TNF) in Makrophagen durch IL-10 unter- sucht, indem der Einfluß von IL-10 auf die TNF-Synthese von der Transkription bis zur Freisetzung von der Zelloberfläche analysiert wird. Außerdem ist die Generierung einer transgenen Maus geplant, in der IL-10 induzierbar exprimiert werden kann. Dies wird die Klärung der Frage erlauben, ob eine erhöhte Pro- duktion in einem latent infizierten Tier zu einem verstärkten Bakterienwachstum in vivo führt.