Entwicklung eines neuen adenoviralen Vektorsystems zur Herzmuskel-spezifischen Angiogenese bei ischämischer Kardiomyopathie

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Bisherige Studien haben gezeigt, daß ein adenoviraler therapeutischer Gentransfer von "fibroblast growth factor-1" (FGF-1), auch "acidic fibroblast growth factor" (aFGF) genannt, ein erfolgversprechender Ansatz zur Induktion therapeutischer Angiogenese und damit verbesserter Durchblutung ischämischer Herzmuskelareale darstellt. Die hohe Immunogenität sowie die Expression der therapeutischen Gensequenz in nicht-kardialem Gewebe durch die bisher verwendeten starken, jedoch unspezifischen Promotoren limitiert derzeit eine klinische Anwendung. Da aFGF beim Tumorwachstum, bei Rheumatischen Erkrankungen sowie retinalen Gefäßneubildungen beteiligt ist, sollte eine therapeutische Expression auf das Myokard begrenzt sein. Im beantragten Forschungsvorhaben soll ein verbessertes adeonvirales Vektorsystem mit folgenden Eigenschaften entwickelt werden: 1) Verminderte Immunogenität durch Erstellung sog. adenoviraler "gutless" Vektoren, in denen alle für virale Proteine kodierten Sequenzen deletiert sind; 2) Herzmuskel-spezifische Genexpression durch den Myosin-Leichtketten-2v-Promotor. Das Vektorsystem soll in vivo durch intrakardiale Applikation in Ratten- und Mausherzen getestet werden. In histologischen Schnitten soll das Ausmaß der Angiogenese sowie die Immunantwort beurteilt werden. Bei Gewebespezifizität und fehlender Immunantwort sollen die aFGF-produzierenden Viren in klinischen Studien mit dem bereits in unserer Abteilung in Anwendung befindlichen Verfahren der Retroperfusion eingesetzt werden.