Microglialer Abbau modifizierter extrazellulärer Proteine

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Zusammenhänge zwischen der Wirkung freier Radikale, der Ablagerung von Plaques und der Aktivität proteolytischer Systeme im Gehirn sind oft vermutet worden. Klare Zusammenhänge zwischen der Akkumulation oxidierter Proteine im Extrazellularraum und der Aktivität verschiedener proteolytischer Systeme konnten bisher jedoch nicht aufgezeigt werden. Einen Beitrag zur Aufklärung dieses Problems soll das vorliegende Projekt leisten.Eine zentrale Rolle in der Regulation der Homöostase des extrazellulären Raumes des Gehirns spielt die Mikroglia. Als Zellen mit makrophagialen Eigenschaften sind sie in der Lage, Partikel und Proteine des extrazellulären Raumes zu phagozytieren und abzubauen. Inwieweit dieses mit oxidierten Proteinen selektiv geschieht ist unbekannt. Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe zeigten, daß intrazelluläre oxidierte Proteine durch die im Zytosol und im Karyoplasma enthaltene 20S Protease (Proteasom) abgebaut werden können. In dem vorliegenden Projekt soll untersucht werden, welche proteolytishen Systeme der Mikroglia extrazelluläre Proteine abbauen und inwieweit der Oxidationsgrad dieser Proteine die Funktion der Mikroglia beeinträchtigt. Es soll getestet werden, inwieweit der Aktivierungsgrad der Mikroglia bei diesen Prozessen eine Rolle spielt.Da Versuche unseres Labors zeigten, daß solche Prozesse nur mit in vivo vorkommenden Substraten durchgeführt werden können, sollen hier hirnspezifische Proteine bzw. Strukturen oxidiert und als Substrat eingesetzt werden. Der Einfluß von Oxidationsprozessen auf die Aufnahme und den Abbau dieser Substrate soll getestet werden.Aus der Bearbeitung des Projekts werden erste Ergebnisse über die Funktionalität und Selektivität der Phagozytose bzw. des protolytischen Abbaus oxidierter Substrate durch die Mikroglia erwartet. Ein besonderer Schwerpunkt soll die Funktionalität der proteolytischen Systeme in kultivierten Mikrogliazellen sein.