Etablierung eines murinen Modells der primär sklerosierenden Cholangitis und Charakterisierung pathogenetischer Mechanismen

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Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronische Lebererkrankung, die durch fortschreitende entzündliche Fibrose der intra- und extrahepatischen Gallengänge charakterisiert ist. Die Entzündung führt zur Zerstörung der Gallengänge, zur Leberzirrhose, zum chronischen Leberversagen und gelegentlich auch zum cholangiozellulären Karzinom. Die Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung sind weitgehend unbekannt, immunologische Mechanismen spielen eine wichtige Rolle. Es besteht eine enge, gleichwohl ungeklärte Assoziation zwischen der PSC und den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere der Colitis ulcerosa (CU). Im beantragten Vorhaben soll das Tiermodell einer chronischen Cholangitis etabliert werden und Mechanismen der chronischen Gallengangentzündung charakterisiert werden. Die chronische Cholangitis wird durch Injektion des Haptens 2,4,6-Trinitrobenzensulfonsäure (TNBS) in den Ductus hepaticus communis (DHC) von Lewis-Ratten induziert. Zur Etablierung des Modells sollen histologische, bildgebende und laborchemische Untersuchungen durchgeführt werden. Es soll sowohl die zelluläre Immunantwort (funktionelle Charakterisierung von T-Zellen nach Isolierung und Klonierung) als auch die humorale Immunantwort (Autoantikörper, Autoantigene) untersucht werden. Mittels adoptivem Transfer auf immunkompetente und immundefiziente Tiere soll die Beteiligung des Immunsystems an der Entstehung und Chronifizierung der Erkrankung untermauert werden. Es soll die Beeinflußbarkeit der Erkrankung durch neue Therapien (z.B. Anti-Zytokinantikörper) untersucht werden. Im Anschluß an diese Untersuchungen soll geprüft werden, inwieweit die gewonnenen Erkenntnisse auf das humane Krankheitsbild der primär sklerosierenden Cholangitis übertragbar sind.