Analyse des Mutationsspektrums des CBP-Gens mittels FISH, Sequenzierung und Mutationsscreening und des Phänotyps bei 20-30 Patienten mit Rubinstein-Taybi-Syndrom

Rubinstein-Taybi-Syndrom（RTS，OMIM 180849）ist ein klinisch klar definiertes，dominant-erbliches Fehlbildungs-/Retardierungssyndrom，Häufigkeit mindestens 1：125.000 Neugeborene. Veronymedene Arbeitsgruppen（Breuning et al. 1993，Bartsch et al. im Druck，andere）维森在219例（11%，平均数据）RTS患者中采用分子遗传学方法（FISH，原位杂交）进行了CBP基因的缺失。Petrij et al.（1995）berichteten estmals über 2 molekulare CBP-Mutationen bei RTS; weitere molekulare Ergebnisse folgten seitdem nicht. CBP（又名CREBBP，cAMP反应元件结合蛋白）是胚胎发育和肿瘤形成的一种重要遗传学转录因子。我们于1996年建立了FISH诊断系统，并于今日在欧洲进行了大量的患者试验（60名来自德国、奥地利、捷克、土耳其的患者）。在前期研究中，我们从文献（Giles et al. 1997）和互联网电子测序数据库中对CBP的基因组结构（31个外显子和内含子-外显子-外显子）进行了估计。Unser Ziel是对20 - 30例患者进行基因型-表型-相关性的快速突变分析（vorwiegend Sequenzierung）。

(Wortlaut des Antrags)Das Rubinstein-Taybi-Syndrom (RTS, OMIM 180849) ist ein klinisch klar definiertes, dominant-erbliches Fehlbildungs-/Retardierungssyndrom, Häufigkeit mindestens 1:125.000 Neugeborene. Verschiedene Arbeitsgruppen (Breuning et al. 1993, Bartsch et al. im Druck, andere) wiesen bei insgesamt 24 von 219 (11%, gepoolte Daten) RTS-Patienten mit molekularzytogenetischen Methoden (FISH, Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung) die Deletion des CBP-Gens nach. Petrij et al. (1995) berichteten erstmals über 2 molekulare CBP-Mutationen bei RTS; weitere molekulare Ergebnisse folgten seitdem nicht. CBP (alias CREBBP, "cAMP responsive element binding protein" - binding protein) ist ein genetisch hochinteressanter Transkriptions-Kofaktor der Embryonalentwicklung des Gehirns und bei Neoplasien. Wir etablierten 1996 die FISH-Diagnostik und verfügen daher heute über Europas vermutlich größtes Patientenkollektiv (60 Patienten aus Deutschland, Österreich, Tschechien, Türkei). In Vorbereitung dieses Antrags bestimmten wir aus der Literatur (Giles et al. 1997) und Sequenz-Daten im Internet ex silico die genomische Struktur von CBP (31 Exons und Intron-Exon-Grenzen). Unser Ziel ist die umfassende Mutationsanalyse (vorwiegend Sequenzierung) und die Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei 20 - 30 Patienten.