Genetic mechanisms underlying behavioral deficits and dopaminergic neurodegeneration in the MTPT-mouse-model of Parkinson´s disease

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Die Applikation des Neurotoxins MPTP in der Maus stellt ein etabliertes Tiermodell für die humane Parkinson-Erkrankung dar. MPTP führt zu einer Degeneration des nigrostriatalen Systems, gekennzeichnet durch einen Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra und einem damit verbundenen Dopaminmangel im Striatum. Diese neuronalen Veränderungen sind begleitet von sensomotorischen Verhaltensausfällen, die den Symptomen der humanen Erkrankung sehr ähnlich sind. Seit mehreren Jahren ist bekannt, daß sich Inzuchtmausstämme in ihrer Suszeptibilität für das Neurotoxin unterscheiden, da der Grad nigrostriataler Degeneration nach MPTP-Läsionen dieser Neuronen zu degenerieren, genetisch (mit)bedingt ist, eine Annahme, die auch für die humane Erkrankung intensiv diskutiert wird. Pilotstudien an unserem Institut ergeben, daß Stämme, die sich in eurochemischen oder histologischen Variablen hinsichtlich einer MPTP-Läsion unterschieden, auch unterschiedlich starke bzw. unterschiedlich lang andauernde Verhaltensausfälle aufwiesen. Diese Tatsache soll für eine genetische Kopplungsanalyse genutzt werden, um Genloci zu identifizieren, die den Grad von Verhaltensdefiziten, die Geschwindigkeit von funktionaler Erholung und das Ausmaß der Zerstörung des nigrostriatalen Systems beeinflussen könnten. Es wird erwartet, daß die Identifizierung derartiger Genloci zur Bildung neuer Hypothesen hinsichtlich der Frage, welche Mechanismen das nigrostriatale System schützen bzw. anfällig machen können, beiträgt.