Regulation of anti-apoptotic activity and leukemogenesis by the cytokine induced transcription factor Stat5

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Zytokine fungieren als Überlebens-, Wachstums- und Differenzierungsfaktoren hämatopoietischer Zellen. Stat-Faktoren (signal transducers and activators of transcription) bilden eine Familie von Signaltransduktionskomponenten, die durch Induktion der Transkription Zytokinsignale auf das Genexpressionsprogramm übertragen. Sie werden durch Tyrosin-Phosphorylierung an Zytokinrezeptoren aktiviert, translozieren in den Zellkern und binden an Sequenz-spezifische DNA Response-Elemente in den Promoterregionen von Zielgenen. Die Rolle der von ihnen ausgehenden Signale bei der Regulation der Apoptose und der Leukämogenese soll untersucht werden. Dazu werden IL-3-abhängige 32D Zellen, murine myeloische Vorläuferzellen, mit dem bcr/abl Onkogen transfiziert. Das bcr/abl Gen spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL). Es kodiert für eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase und aktiviert Signaltransduktions-Moleküle, u.a. Stat5. Es ist geplant, die Stat5 Funktion in 32D bcr/abl Leukämiezellen durch dominant negative Varianten von Stat5 oder durch spezifische Peptide (Peptid-Aptamere) zu unterdrücken ohne andere Signalwege zu beeinflussen, und die phänotypischen Konsequenzen der Ausschaltung des Stat5 Signals zu untersuchen. Diese Experimente können grundlegende Einsichten in Zytokin gesteuerte Regulations-Mechanismen und neue therapeutische Perspektiven für Leukämien eröffnen.