The role of the members of the LDL receptor family in the cellular metabolism of ß amyloid peptides

淀粉样β肽（Ab）的沉积是阿尔茨海默病（AD）的定义特征之一。Ab的积累可能是由于Ab的产生增强或催化作用改变而发生的。最近，在确定导致Ab产生的机制方面取得了重大进展。相反，几乎没有关于Ab是否以及如何被细胞清除的信息。我们已经表明，Ab肽，40至43个氨基酸的长度，是LDL受体相关蛋白（LRP）和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）途径的配体，这也是参与载脂蛋白（apo）E，在中枢神经系统中的主要胆固醇转运蛋白的清除。当以可溶形式存在时，Ab和apo E相互竞争与LRP的结合。Ab长期暴露于含载脂蛋白E的脂蛋白导致Ab/载脂蛋白E复合物的形成。这些复合物被LRP和HSPG贪婪地内化，但对溶酶体降解具有完全抗性。拟议项目的具体目标是：a）确定负责Ab结合的LRP结构域，B）阐明其他LDL受体样分子在Ab摄取中的作用，以及c）跟踪这些细胞表面分子内化的Ab的亚细胞运输。 淀粉样蛋白B肽的合成是阿尔茨海默病的一种形态学相关物。Ab的激活显示了Folge的一个更高的产量或一个更高的Ab的分解代谢。在年轻的时代，我们需要建立一种新的教育机制。我给你发了一份关于法国的数据，就像泽伦的数据一样。我们知道，低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）/硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）通路的配体抗脂蛋白肽（含40 - 43位氨基酸）也可用于载脂蛋白（Apo）E的研究。载脂蛋白E是中枢神经系统中胆固醇转运的主要途径。当以较长的形式连接LRP时，请确认是否连接LRP。将Ab与载脂蛋白E结合，培养Ab/载脂蛋白E复合物。这种复合物对LRP和HSPG有很强的亲和力，韦尔登可内化，但不能被溶酶体降解。临床试验项目包括：a）用于识别LRP的Ab结合位点，B）用于检测LDL-受体-分子结合位点和用于检测Ab结合位点的分子结合位点，c）用于检测Ab结合位点的weiteren intrazellulären Weg。

The deposition of amyloid beta peptide (Ab) is among the defining features of Alzheimer's Disease (AD). Accumulation of Ab may occur as a consequence of enhanced production or altered catabolism of Ab. recently, significant progress has been achieved regarding the determination of the mechanisms leading to the generation of Ab. In contrast, virtually no information has been available as to whether and how Ab is cleared by cells. We have shown that Ab peptides, 40 to 43 amino acids in length, are ligands of the LDL receptorrelated protein (LRP) and heparan sulfate proteoglycan (HSPG) pathway, which is also involved in the clearance of apolipoprotein (apo) E, a major cholesterol transporting protein in the central nervous system. Ab and apo E compete with each other for the binding to LRP when present in a soluble form. Prolonged exposure of Ab to apo E containing lipoproteins leads to the formation of Ab/apo E complexes. These complexes are avidly internalised by LRP and HSPG, but are completely resistant to lysosomal degradation. It will be the specific aims of the proposed project a) to identify the domains of LRP responsible for Ab binding, b) to elucidate the roles of other LDL receptor-like molecules in the uptake of Ab, and c) to follow the subcellular trafficking of Ab internalised by these cell surface molecules. Zusammenfassung: Die Ablagerung des Amyloid b Peptids ist eine der morphologischen Korrelate der Alzheimer Demenz. Die Akkumulation von Ab scheint die Folge einer erhöhten Produktion oder eines veränderten Katabolismus von Ab zu sein. In jüngster Zeit wurden neue Erkenntnisse zur Aufklärung des Mechanismus der Bildung von Ab gewonnen. Im Gegensatz dazu gibt es kaum Daten zur Frage, ob und wie Ab von Zellen abgebaut wird. Wir konnten zeigen, daß Ab Peptide (mit Länge von 40 bis 43 Aminosäuren) Liganden des LDL receptor-related protein (LRP)/Heparan sulfate proteoglycan (HSPG) pathway sind, der auch beteiligt ist am Abbau von Apolipoprotein (Apo) E. Apo E ist hauptverantwortlich für den Cholesterintransort im zentralen Nervensystem. Ab und apo E konkurrieren um die Bindung an LRP, wenn beide in gelöster Form vorliegen. Wird Ab über längere Zeit mit Apo E enthaltenden Lipoproteinen inkubiert, führt dies zur Bildung von Ab/apoE-Komplexen. Diese Komplexe haben eine hohe Affinität zu LRP und HSPG, werden internalisiert, aber nicht lysosomal degradiert. Ziele des beantragten Projekts sind: a) die für die Ab Bindung verantwortlichen Domäne des LRP zu identifizieren, b) aufzuklären ob andere LDL-Rezeptor-ähnliche Moleküle an der zellulären Aufnahme von Ab beteiligt sind, und c) den weiteren intrazellulären Weg des aufgenommenen Ab aufzuklären.