Mechanismen der Leberrepopulation: Optimierung der Hepatozytentransplantation und Einsatz von Lebervorläuferzellen als Spenderzellen

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Zur Behandlung des Endstadiums der akuten und chronischen Leber Insuffizienz steht derzeit oft nur die Lebertransplantation als wirksame therapeutische Option zur Verfügung. Die Transplantation von Hepatozyten ist eine Therapiealternative, bei der die vorhandenen Spenderorgane besser genutzt werden können, weil potentiell für mehrere Empfänger gleichzeitig Zellen zur Verfügung stehen. Limitierend ist jedoch die Zahl der transplantierbaren Zellen in Relation zur Organgröße. Um einen therapeutischen Effekt zu erreichen muss entweder mehrfach transplantiert werden, oder besser, die transplantierten Zellen sollten sich in vivo vermehren können. Zum Studium der Hepatozytentransplantation sind verschiedene Tiermodelle entwickelt worden. Diese basieren darauf, dass mit ihnen Versuchsbedingungen simuliert werden, die den transplantierten Zellen einen selektiven Wachstum s vorteil bieten. So konnten wir in eigenen Arbeiten kürzlich zeigen, dass es nach Durchführung einer sequentiellen allogenen Knochenmarks- und Hepatozytentransplantation zu einer kompletten Leberrepopulation durch transplantierte Hepatozyten kommt. In dem hier beantragten Projekt ist geplant, Mechanismen der Leberrepopulation durch transplantierte Hepatozyten genauer zu analysieren. Es sollen dadurch therapeutische Ansätze erarbeitet werden, mit denen es möglich ist ein besseres Überleben und (letztlich) eine Vermehrung der Zahl der transplantierten Hepatozyten zu erreichen. Im speziellen soll die Rolle des Wachstumsfaktors HGF (hepatocyte growth factor) und seines Rezeptors cMet untersucht werden. Insbesondere sollen die Einflüsse von HGF auf die Zellproliferation und Expansion transplantierter Zellen sowie Apoptose im Empfängerorganismus untersucht werden. Zu diesem Zweck werden konditionale cMet knockout Mäuse als Hepatozytendonoren und Transplantatempfänger eingesetzt. Untersucht werden soll damit die Transplantationseffizienz und die Selektion transplantierter Hepatozyten durch FACS (Fluorescence activated cell sorting) in einem von uns entwickelten Transplantationsmodel. Die Untersuchungen sollen durch Genexpressionsanalysen vervollständigt werden. Damit sollen neue, für die Proliferation transplantierter Hepatozyten relevante Gene definiert werden.