Adhalin欠損症における筋細胞死発症機構の細胞生物学的研究

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最近の研究によりDuchenne型筋ジストロフィー(DMD)で欠損しているdystrophinはいくつかの細胞膜糖蛋白と複合体(dystrophin-糖蛋白複合体;DGC)を形成している事が明らかにされた.DGCの構成要素の一つであるα-dystroglycanは基底膜の主要構成要素であるlamininと結合することから,DGCはlaminin-receptorとして筋細胞-基底膜間の接着に関与し,この接着の破綻がDMDの発症につながると推定されている。一方DGCの別の構成要素であるadhalinの欠損はDMDと同程度に重症の筋ジストロフィーを引き起こす.そこで我々は,adhalin欠損症において,DGCの異常が筋細胞-基底膜間の接着の破綻を来たし,これが筋細胞死,筋ジストロフィーの発症をもたらすとの作業仮説を立て,この仮説の証明を通じてadhain欠損症を含むいくつかの筋ジストロフィーに共通の発症の分子機構を明らかにすることを目的に研究を行った.本年度は,subunit特異的抗lamininモノクローナル抗体を用いadhalin欠損症患者生検筋におけるlaminin subunitの発現を検討した.日本人で初めてのadhalin欠損症患者2例を報告したが,この2例ではM鎖,B1鎖,B2鎖からなる筋型lamininであるmerosinのB1鎖が高度に減少していた.adhalin欠損症には遺伝的多型性がある事が知られている.そこでB1鎖の減少がadhalin欠損症患者全例に見られるのか,またB1鎖の減少はB1 homologueの過剰発現を伴うか否かを検証するため,日本人3例を含む人種を異にする8例についてB1 homologueであるS鎖の発現をふくめ共焦点レーザー顕微鏡を用いて検討した.その結果B1鎖の減少は全例ではなく進行期の症例にのみ人種に関係なく見い出され,すべてS鎖の過剰発現を伴っていた.この結果はadhalin欠損症でlamininの発現異常があり,laminin-DGC間相互作用の異常が発症に関与している事を示唆する.すなわち前述の作業仮説を支持する結果であった.