Active Oxygen-induced DNA Damage and its Repair Mechanisms

活性氧引起的DNA损伤及其修复机制

基本信息

  • 批准号:
    07044280
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for international Scientific Research
  • 财政年份:
    1995
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1995 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine 5'-triphosphate (8-oxo-dGTP) is formed in the cnucleotide pool of a cell during normal cellular metabolism, and when it is incorporated into DNA causes mutation. Organisms possess 8-oxo-dGTPase, an enzyme that specifically degrades 8-oxo-dGTP to 8-oxo-dGMP.We isolated cDNA for mouse 8-oxo-dGTPase, using as a probe human MHTl (Escherichia coli mut T homolog) cDNA.The nucleotide sequence of the cDNA revealed thet the mouse MTHl protein (molecular weight of 17,896) comprises 156 amino acid residues. When the cDNA for mouse 8-oxo-dGTPase was expressed in E.coli mutT mutant cells devoid of their own 8-oxo-dGTPase activity, an 18-kDa protein, which is cross-reactive with an anti-human MTHl antibody, was formed. In such cells, the level of spontaneous mutation frequency the was elevated reverted to normal. High levels of 8-oxo-dGTPase activity were found in liver, thymus, and large intestine, whereas all other organs examined contained smaller amounts of th … More e enzyme. In embryonic stem cells, an exceedingly high level of the enzyme was present.The present study also deals with generation and degradation of 8-oxo-dGTP in the nucleotide pool of human cells. (1) 8-Oxo-dGTP can be generated not only by direct oxidation of dGTP but also by phosphorylation of 8-oxodGDP by nucleoside diphosphate kinase. (2) 8-Oxo-dGTP is repidly degraded to 8-oxo-dGMP by cellular 8-oxo-dGTPase activity. 8-Oxo-dGMP thus produced cannot be rephosphorylated ; guanylate kinase, which phosphorylates both GMP and dGMP to the corresponding nucleoside diphosphates, is totally inactive for 8-oxo-dGMP.(3) 8-Oxo-dGMP is further degraded to 8-oxo-deoxyguanosine by a nucleotidase. The enzyme was partially purified from an extract of human Jurkat cells, and the mode of action was elucidated. 8-Oxo-dGMP is the most preferred substrate of the enzyme, and other nucleoside monophosphates are cleaved at significantly lowre rates : Km for 8-oxo-dGMP is 10 times lower than that for dGMP,the second best substrate for the enzyme. The enzyme appears to convert 8-oxo-dGMP,which accumulates in the cellular nucleotide pool, to a form readily excretable to the cell exterior. Less
8-氧-7,8-二氢-2‘-脱氧鸟苷5’-三磷酸(8-oxo-dGTP)是细胞在正常代谢过程中在核苷酸库中形成的一种物质,当它结合到DNA中时会引起突变。生物体具有8-oxo-dGTP酶,这种酶能将8-oxo-dGTP特异性地降解为8-oxo-dGMP。我们以人MHT1(Escherichia MUT Homolog)cDNA为探针,克隆了小鼠8-oxo-dGTP酶的cDNA,其核苷酸序列表明,小鼠MTH1蛋白(分子量为17,896)由156个氨基酸残基组成。当小鼠8-oxo-dGTP酶的基因在不具有自身8-oxo-dGTP酶活性的大肠杆菌突变细胞中表达时,可形成一种18 kDa的蛋白,该蛋白可与抗人MTH1抗体发生交叉反应。在这些细胞中,自发突变频率升高的水平恢复到正常水平。在肝脏、胸腺和大肠中发现了高水平的8-oxo-dGTP酶活性,而所有被检查的其他器官中都含有少量的TH…。更多的电子酶。在胚胎干细胞中,8-oxo-dGTP的水平非常高。目前的研究还涉及人类细胞核苷酸池中8-oxo-dGTP的产生和降解。(1)8-oxo-dGTP不仅可以通过dGTP直接氧化生成,也可以通过核苷二磷酸激酶对8-oxodGDP的磷酸化生成。(2)细胞内8-oxo-dGTP酶活性使8-oxo-dGTP迅速降解为8-oxo-dGMP。由此产生的8-oxo-dGMP不能再磷酸化;将GMP和dGMP都磷酸化成相应的核苷二磷酸的鸟苷酸激酶对8-oxo-dGMP完全没有活性。(3)8-oxo-dGMP被核苷酸酶进一步降解为8-oxo-脱氧鸟苷。从人Jurkat细胞提取液中部分纯化了该酶,并阐明了其作用机制。8-oxo-dGMP是该酶最好的底物,其他核苷一磷酸的裂解速率明显较低:8-oxo-dGMP的Km比次要底物dGMP的Km低10倍。这种酶似乎能将积累在细胞核苷酸池中的8-oxo-dGMP转化为一种易于分泌到细胞外部的形式。较少

项目成果

期刊论文数量(15)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Dongchon Kang: "Intracellular localization of 8-oxo-dGTPase in human cells,with special reference to the role of the enzyme in mitochondria" J.Biol.Chem.vol.270. 14659-14665 (1995)
Dongchon Kang:“人体细胞中 8-oxo-dGTPase 的细胞内定位,特别参考该酶在线粒体中的作用”J.Biol.Chem.vol.270。
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Hisaya Kawate: "Mouse methyltransferase for repair of O^6-methylguanine and 0^4-methylthymine in DNA" Carcinogenesis. vol.16. 1595-1602 (1995)
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Yusaku Nakabeppu: "Molecular Biology and Biotechnologgy : A Comprehensive Desk Reference28HD01:1995" VCH Publishers Inc., 234-238
Yusaku Nakabeppu:“分子生物学和生物技术:综合案头参考28HD01:1995”VCH Publishers Inc.,234-238
  • DOI:
  • 发表时间:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Dongchon Kang: "Intracellular localization of 8-oxo-dGTPase in human cells, with special reference to the role of the enzyme in mitochondria" J.Biol.Chem.vol.270. 14659-14665 (1995)
Dongchon Kang:“人类细胞中 8-oxo-dGTPase 的细胞内定位,特别参考该酶在线粒体中的作用”J.Biol.Chem.vol.270。
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  • 作者:
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Tetsuya Kakuma: "Mouse MTH1 protein with 8-oxo-7,8-dihydro-2′-deoxyguanosine 5′-triphosphatase activity that prevents transversion mutation" J.Biol.Chem.vol.270. 25942-25948 (1995)
Tetsuya Kakuma:“具有 8-oxo-7,8-diHydro-2-deoxyguanosine 5-triphosphatase 活性的小鼠 MTH1 蛋白可防止颠换突变”J.Biol.Chem.vol.270 (1995)。
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知道了