Neuroprotective action of proteoglycans in the extracellular matrix

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Für die Alzheimersche Erkrankung besteht eine Hierarchie selektiver neuronaler Vulnerabilität gegenüber neurofibrillärer Degeneration, deren Ursachen unbekannt sind. Beobachtungen der Antragsteller zufolge werden Neurone, die von perineuronalen Netzen aus Chondroitinsulfat-Proteoglykanen der extrazellulären Matrix umgeben sind, von der neurofibrillären Degeneration ausgespart. In vorliegendem Projekt soll die Hypothese überprüft werden, dass diese pernineuronalen Nezte durch ihre polyanionischen Eigenschaften eine neuroprotektive chemische Barriere gegen Eisen- und Kupfer- bzw. Aluminium- Ionen bilden und damit die unter Beteiligung dieser Metallionen vermittelte, zum Zelltod führende Bildung freier Radikale im Mikromilieu der Zelle verhindern. Das Projekt gliedert sich in drei Bereiche. (i) Nachweis der Wechselwirkungen zwischen Chondroitinsulfat-Proteoglykanen und Eisen-, Aluminium- bzw. Kupfer- Ionen in vitro. (ii) Nachweis der neuroprotektiven Wirkung perineuronaler Netze gegenüber der durch Eisen-, Aluminium- bzw. Kupfer vermittelten Neurotoxizität in vivo. (iii) Nachweis der Beteiligung perineuronaler Netze an der Kompartimentierung von Eisen- bzw. Aluminium im menschlichen Gehirn unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. Langfristig wird das Ziel verfolgt, evolutionär erworbene zelluläre Mechanismen der Neuroprotektion einer therapeutischen Nutzung zu erschließen.