肝性脳症における脳内末梢性ベンゾジアゼピンリセプターの動態と未知のリガンドの同定

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脳内におけるperipheral-type benzodiazepine receptor (PBR) 遺伝子発現とその局在を検索するため、non-Ri ISH法によりPBR mRNAを検出した。PBR mRNAは末梢臓器のみならず脳内(大脳皮質や海馬、特に脈絡叢上衣細胞、星状細胞やグリア細胞)にも発現していた。脳内PBRは本質的に末梢臓器のものと同一であった。肝性脳症におけるPBRの動態とその機能を解明する目的で、マウス肝性脳症モデルを作製した。PBRの局在性は脳症群と対照群において変化しなかったが、脳症群におけるmRNA量は対照群よりも時間、用量依存的に増加していた。また脳症群では、結合部位数が約1.5倍に増加したがKdの変化はなかったことから、リセプター数の増加はPBR遺伝子の発現誘導によるものと考えられた。その他の結果からも、脳症発症時に生理的な脳内PBRの遺伝子発現が誘導され、中枢型(GABA/BZ複合体)と異なった機構で脳症の発症や進展に寄与している可能性が示唆された。マウスPBRリコンビナント蛋白質を作製し、このリセプターを利用して脳症マウス血清中に数種類のリガンドが存在することを確認した。さらに肝性脳症における内因性リガンドを具体化するために、脳症マウスや脳症合併患者の血清を種々の方法により解析した。いくつかの低分子物質がリガンドの候補となり、現在これらを同定中である。今後、PBRを標的とする未知の内因性リガンドを明確にし、PBRを介した肝性脳症発現の新しいメカニズムを解明したい。さらには臨床例における検討を重ね、脳症惹起PBRリガンドの診断への応用やPBR結合阻止物質の脳症治療への応用の可能性についても充分な検討、考察を加える予定である。