ウイルス感染による免疫応答異常における、転写制御及びシグナル伝達機構の異常の解析

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インターフェロン(IFN)はI型IFNとII型IFNに分類される。その産生は転写レベルで制御されている。産生されたIFNは、標的細胞上の受容体に結合し細胞内にシグナルを伝達する。その結果、IFN誘導遺伝子の転写活性化を行い、細胞を抗ウイルス状態にする。I型IFN遺伝子のプロモーターには、ウイルスによる転写活性化に必要なDNAエレメントIRF-Eがあり、活性化因子IRF-1が結合する。しかし、IRF-1欠損細胞を用いた解析から、ウイルス感染時にはIRF-1非依存性の活性化機構が存在することが明らかとなった。一方、IFN誘導遺伝子のプロモーターにはISRE/IRF-Eが存在する。いくつかのIFN誘導遺伝子の発現はIRF-1依存性であり、ある種のウイルスに対するIFNの増殖抑制効果もIRF-1欠損細胞では低下していた。一方、ISGF3はSTAT1、STAT2、p48からなり、I型IFN刺激によるIFN誘導遺伝子の転写活性化に関与する。p48はそのDNA結合サブユニットである。本研究では、p48欠損マウスを作製し、IFNに対する応答性を検討した。その結果、ISRE/IRF-Eをプロモーターにもつ遺伝子でもその転写因子依存性は異なることやIRF-1とp48の間には機能的なredundancyがない場合が多いことが明らかとなった。また従来ISGF3はI型IFNのみで活性化するとされてきたが、II型IFNでも活性化されII型IFNによるウイルス活性を担っていることを明らかにした。今回の研究でさらに明らかになったように、I型IFNとII型IFNは異なる受容体を介するが、同じ転写因子を活性化することにより共通の生理活性を発現するのであろう。また、IFN産生には、いったん産生されたIFNがISGF3を介してさらなるIFNの産生を促すポジティブ・フィードバック機構が存在することも明らかにした。