スルホニル尿素受容体の機能およびインスリン非依存型糖尿病における役割の解析

磺酰脲类受体的功能分析及其在非胰岛素依赖型糖尿病中的作用

• 批准号: 08671164
• 负责人: 谷澤 幸生
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08671164/
• 关键词: インスリン非依存型糖尿病; インスリン分泌; ATP感受性Kチャンネル; スルホニル尿素受容体

膵β細胞型スルフォニル尿素受容体(SUR1)は内向き整流型カリウムチャネルであるBIR(Kir6.2)との複合体によりATP依存性カリウムチャネル(K_<ATP>)を構成する。Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy(PHHI)がSUR1やBIR遺伝子の変異で起こることが示され、また最近白人でSUR遺伝子の多型性マーカーとNIDDMの関連が報告された。我々は日本人NIDDM患者100名についてヒトSUR遺伝子のSSCP解析を行い、さらに変異SUR1の機能を発現実験により検討することにより、K_<ATP>の機能異常がNIDDMに見られるインスリン分泌不全に関与する可能性を検討した。39個のエクソンより成るヒトSUR1遺伝子の全エクソンをSSCP法およびダイレクトシークエンス法により解析し,5種類のミスセンス変異、9種類のサイレント変異を同定した。NBF-2に認められたSer→Ala変異の対立遺伝子頻度はNIDDM患者とコントロール群とで差が認められなかった。4種類の稀なミスセンス変異のうち3種類のミスセンス変異については患者の家系で糖尿病との明らかなcosegregationは見られなかった。変異SUR1の機能を解析するため、マウスSUR1cDNAにPCR法を用いて変異を導入し、HEK293T細胞及びCOS7細胞でマウスBIRと(変異)SURを共発現させてK_<ATP>を再構成した。パッチクランプ法や^<86>Rb+流出の計測による検討ではNBF-1に存在する2種類の変異については,ATP感受性,glibenclamide及びdiazoxideに対する応答性に正常と差が認められなかった。SUR1遺伝子の構造部分の有意な変異は日本人NIDDM患者では稀であり、NIDDMの主要な発症因子となる可能性は少ないと考えられる。

The β-cell-type urea receptor (SUR1) is composed of an inward rectifier type urea receptor (BIR)(Kir6.2) and an ATP dependent urea receptor (K_<ATP>) complex. Familial persistent hyperinsulemic hypoglycemia of infancy(PHHI) is reported in relation to SUR1 and BIR gene polymorphism. We investigated the possibility of SSCP analysis of NIDDM gene in 100 Japanese patients with NIDDM, and the function of <ATP>NIDDM gene in 100 Japanese patients with NIDDM. 39 kinds of software are analyzed by SSCP method, 5 kinds of software are different, 9 kinds of software are different. NBF-2 gene expression is different from NIDDM gene expression. 4 kinds of rare things change 3 kinds of rare things change in the family of the patient, and diabetes and clear things change. The function of different SUR1 was analyzed by PCR, and the BIR was co-generated in HEK293 T cells and COS7 cells<ATP>. In <86>the measurement of Rb+ efflux, the difference between ATP sensitivity, glibenamide and diazoxide in NBF-1 was normal. The structural component of SUR1 gene is intentionally different from that of Japanese NIDDM patients, and the main risk factors of NIDDM are less likely to occur.

项目成果

Kohei Ueda: "Prevalence of the Trp64 Arg missevse mutation of the beta3-odrenergic receptor gene in Japanese Subiects" Metabolism. 46. 199-202 (1997)

Kohei Ueda：“日本受试者中 β3-odrenergic 受体基因 Trp64 Arg missevse 突变的流行”代谢。

Yukio Tanizawa: "A Human Paucreatic Islet Inwardly Rectifying Potassium Channel:cNDA clouing' determination of the genomic Structure and genetic variations in Japanese" Diabetologia. 39. 447-452 (1996)

Yukio Tanizawa：“人类胰岛内向整流钾通道：cNDA 克隆测定日本的基因组结构和遗传变异”糖尿病学。

Sinobu Imoto: "A novel muation in the ferrochelatase gene assuciated with erythropoietic protopor phyria" British Journal of Hewatology. 94. 191-197 (1996)

Shinbu Imoto：“与红细胞生成原卟啉症相关的亚铁螯合酶基因的新突变”英国 Hewatology 杂志。