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プロドラッグの門脈-静脈血濃度差による消火管吸収およびドラッグ生成の速度論的研究

基于前药门静脉血浓度差异的火道吸收和药物产生动力学研究

基本信息

批准号：
08672473
负责人：
山岡清
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08672473/
关键词：
腸管代謝 P-S difference 5-FU S′-DFUR 肝消失

项目摘要

覚醒時動物においてプロドラッグ(ドラッグ)から消化管内、消化管壁および肝臓でどのような割合と速度でドラッグ(代謝物)が生成するかを知ることは臨床的薬物を開発するに際して重要な知見を与える。今回はモデル薬物システムとして抗がん剤である5-fluorouracll(5-FU)とそのプロドラッグである5-fluoro-5′-deoxyuridine(5′-DFUR)を採用した。軽いエーテル麻酔下でラットの開腹手術を行い、カニューレションを大腿動脈および門脈上部に施した。ボールマンケージにラットを固定状態で覚醒させ、5′-DFURを経口投与後カニューレからそれぞれの部位から採血した。プロドラッグおよび生成したドラッグが消化管から門脈に移行する場合は門脈血濃度が体循環血濃度よりも高くなった(P-S difference)。この現象を利用して門脈移行した5-FUおよび5′-DFURおよび肝臓通過率を求めた。結果として10%に近い5-FUが消化管で5′-DFURから生じていること、5′-DFURは肝臓でほとんど代謝されないこと、5-FUは容易に肝臓で消失すること、両化合物の門脈への吸収時間が1.5時間で、肝臓通過時間が無視できることがわかった。

The important insight into the development of clinical compounds in animals during waking is the knowledge of the rate of cleavage and production of metabolites in the digestive tract, the wall of the digestive tract, and the liver. 5-fluorouracl (5-FU) and 5-fluoro-5′-deoxyuridine (5′-DFUR) were used in the present study. In the middle of the operation, the thigh artery and the upper portal vein were operated. The blood samples were collected from the 5′-DFUR in the fixed state. When the digestive tract migrates from the portal vein, the portal blood concentration is high (P-S difference). This phenomenon is used to determine the passage rate of 5-FU and 5′-DFUR in portal vein migration. Results: 5-FU was found to be produced in digestive tract, metabolized in liver and disappeared in liver easily when 10% of 5-FU was added. The absorption time of 5-FU in portal vein was 1.5 hours, and the transit time of 5-FU in liver was ignored.