交感神経β-受容体遮断薬プロプラノロールによる肝薬物代謝酵素活性変動の機構解明

阐明交感β受体阻滞剂普萘洛尔引起肝脏药物代谢酶活性变化的机制

• 批准号: 08672499
• 负责人: 成松 鎮雄
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08672499/
• 关键词: プロプラノロール; CYP1A酵素; CYP2D酵素; CYP2E酵素; 薬物代謝酵素活性; 芳香環水酸化活性; 脱アルキル活性

交感神経β受容体遮断薬Propranolol(PL)をラットに連続投与し、肝ミクロゾーム(Ms)の薬物代謝酵素活性の変動を検討した。PL(100mg/kg,i.p)を1日1回5、10、15日間投与するとPL非投与対照群に比べてPL4、5、7位水酸化活性は低下するが、N-脱イソプロピル活性は上昇する。活性低下は15日間を通じてほぼ一定であったが、活性上昇は10日目がピークを示した。この間シトクロムP450、シトクロムb5あるいはfp2含量には変化がなかった。上昇したPL N-脱イソプロピル活性はCYP1A酵素阻害剤α-ナフトフラボンにより著しく低下し、CYP3A阻害剤トリアセチルオレアンドマイシン、及びCYP2E酵素阻害剤ジエチルジチオカルバメートで若干の低下が観察された。CYP1A2酵素活性の指標であるフェナセチン0-脱エチル活性もPL連続投与で上昇し、その推移はPL N-脱アルキル活性の様相とよく一致した。Western blot分析においてラット肝MsにおけるCYP1A2酵素タンパク含量がPL N-脱アルキル活性に対応して上昇していたが、CYP3Aあるいは-2E酵素量には変化がなかった。抗体添加実験では抗CYP1A及び-3A抗体によりPL N-脱アルキル活性が添加量依存的に低下した。さらに精製CYP1A1、-1A2、-2E1、あるいは-3A2酵素を用いた再構成実験において、CYP1A1と-1A2が高活性を示し、CYP2E1及び-3A2もある程度の活性を有することが示された。これらの結果よりPL連続投与によるPL N-脱アルキル活性上昇には、CYP1A2が主要な酵素として関与し、CYP3A酵素も一部寄与することが示唆された。一方、PL連続投与により芳香環4、5、及び7位水酸化活性低下の機構としては、放射性同位体標識PLあるいはその4位水酸化体(4-OH-PL)のミクロゾームタンパク結合実験から、PLのエポキシ代謝物、あるいは4-OH-PLがスーパーオキシドにより変換されて生成するキノン体(1,4-NQ)が、CYP2D酵素タンパクに共有結合して、酵素活性の低下を招く可能性が示された。

The sympathetic beta receptor blocks the activity of Propranolol (PL) をラットに连続administered and the liver ミクロゾーム (Ms) の medicament metabolism enzyme activity and activates it. PL (100 mg/kg, i.p) is administered once a day on days 5, 10, and 15. The non-administered PL has a lower water acidification activity than the PL 4, 5, and 7-position water acidification activity, and the activity of N-dehydration is increased. Low activity means a 15-day routine and a certain level of activity, and an increase in activity means a 10-day routine.この间シトクロムP450, シトクロムb5あるいはfp2 content には変化がなかった. rising したPL N-Deactivated enzyme inhibitor α-Nuclease activity inhibitor, CYP1A enzyme inhibitor, α-Nuclease enzyme inhibitor, and CYP3A inhibitor enzyme inhibitorアセチルオレアンドマイシン, and びCYP2E enzyme inhibitorジエチルジチオカルバメートでSome low が観看された. The indicator of CYP1A2 enzyme activity is the であるフェナセチン0-the エチルactivity もPL and the でrise し、そのchange PL N-Desacral active phase is the same as the active phase. Western blot analysis of においてラットLiver MsにおけるCYP1A2 enzyme タンパクcontentがPL The activity of N-dehydration enzyme has increased, and the amount of CYP3A enzyme -2E has changed. Antibodies added to the anti-CYP1A and anti-3A anti-CYP1A and anti-3A antibodies, PL N-deactivated PL, have low activity depending on the amount of addition.さらに purified CYP1A1, -1A2, -2E1, あるいは-3A2 enzyme を reconstituted with いた実験において, CY P1A1 and -1A2 are highly active, and CYP2E1 and 3A2 are highly active. The results of これらのよりPL and によるPL The activity of N-dehydrogenase is increased, the main enzyme of CYP1A2 is the main enzyme, and the main enzyme of CYP3A is the main enzyme. On the one hand, PL continuously invests the 4, 5, and 7-position aromatic rings of により, a mechanism with low water acidification activity, としては, and a radioactive isotope label. PLあるいはその4-position water acidified form (4-OH-PL)のミクロゾームタンパクcombination実験から、PLのエMetabolite of ポキシ, あるいは4-OH-PL がスーパーオキシドにより変为されて generates するキノン body (1 , 4-NQ) and CYP2D enzymes share the possibility of binding and low enzyme activity.