P-Glycoproten as a Molecular Target of Pharmacokinetic Studies for the Reversal of Multidrug Resistance

P-糖蛋白作为逆转多药耐药性药代动力学研究的分子靶标

基本信息

  • 批准号:
    08672607
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.41万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    1996
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1996 至 1997
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Multidrug resistance (MDR) is a major obstacle in cancer chemotherapy. One of important mechanisms of MDR is P-glycoprotein (P-gp) which actively expels anticancer drugs out of the cells and decreased their intracellular concentration, resulting in the resistance aganinst multiple agents. Modulation of P-gp can reverse the MDR and many improve outcome of cancer chemotherapy.1. SDZ PSC 833, a non-immunosuppressive cyclosporin derivative, was 5-to 10-fold more potent to reverse multidrug resistance compared to cyclosporin A.This is probably because PSC 833 is not transported by human P-gp and is more hydrophobic than Cs-A.2. Transport activity in the MDR-transfected cells was well correlated with the expression level of P-gp protein.3. Docetaxl, a new anticancer agent, was a substrate transported by P-gp.4. Itraconazole inhibited the P-gp mediated transport of digoxin, suggesting a mechanism of clinically important digoxin-itraconazole interaction. Itraconazole also reversed sensitivity to vinblastine in the P-gp expressed cells.5. Inhibitory effect of various Ca^<2+> antagonists on digoxin transport via P-gp was related to the molecular weight of Ca^<2+> antagonists.
多药耐药(MDR)是肿瘤化疗的主要障碍。多药耐药的重要机制之一是P-糖蛋白(P-gp)主动将抗癌药物排出细胞外,降低细胞内药物浓度,导致对多种药物产生耐药性。P-gp的调控可以逆转肿瘤的多药耐药,改善肿瘤化疗的疗效. SDZ PSC 833是一种非免疫抑制性环孢菌素衍生物,与环孢菌素A相比,其逆转多药耐药性的效力高5至10倍。这可能是因为PSC 833不被人P-gp转运,并且比Cs-A更疏水。MDR转染细胞的转运活性与P-gp蛋白的表达水平具有良好的相关性.新型抗癌药物多西他赛是P-gp的转运底物。伊曲康唑可抑制P-gp介导的地高辛转运,这表明地高辛-伊曲康唑相互作用的机制具有临床意义。伊曲康唑还逆转了P-gp表达细胞对长春碱的敏感性.各种Ca^<2+>拮抗剂对地高辛经P-gp转运的抑制作用与Ca^<2+>拮抗剂的分子量有关。

项目成果

期刊论文数量(14)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
F. KOMADA: "Effect of transfection with a superoxide dismutase expression plasmid on superoxide anion induced cytotoxicity in cultured rat lung cells" Biological Pharmaceutical Bulletin. 19. 274-279 (1996)
F. KOMADA:“用超氧化物歧化酶表达质粒转染对培养的大鼠肺细胞中超氧阴离子诱导的细胞毒性的影响”生物制药通报。
  • DOI:
  • 发表时间:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
K.Okumura: "Genotyping of N-Acetylation Polymorphism and Correlation with Procainamide Metabolism" Clin.Pharmacol.Ther.61 (5). 509-517 (1997)
K.Okumura:“N-乙酰化多态性的基因分型及其与普鲁卡因酰胺代谢的相关性”Clin.Pharmacol.Ther.61 (5)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
K.Tanaka: "Relationship between expression level of P-glycoprotein and daunorubicin transport in LLC-PK,cells transfected with human MDR1 gene." Biochemical Pharmacology. 53(5). 741-746 (1997)
K.Tanaka:“转染人 MDR1 基因的 LLC-PK 细胞中 P 糖蛋白表达水平与柔红霉素转运之间的关系。”
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
日本臨床薬理学会: "臨床薬理学" 医学書院, 488 (1996)
日本临床药理学会:《临床药理学》Igaku Shoin,488(1996)
  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
F.Komada: "Protective effect of transfection withe secretable Superoxide Dismutase expression vector on superoxide anion-induced cytotoxicity in vitro." Biological Pharmaceutical Bulletin. 20(5). 530-536 (1997)
F.Komada:“用分泌型超氧化物歧化酶表达载体转染对超氧阴离子诱导的体外细胞毒性的保护作用。”
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