Role of acute and chronic hypoxia in radiation resistance: Investigation of gene expression in human xenograft tumors using a hypoxia-induced vector

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Für zahlreiche Tumoren ist ein Zusammenhang von Tumorhypoxie und schlechter Tumorkontrolle nach Bestrahlung etabliert. Die relative Bedeutung der perfusionsbedingten, "akuten" Hypoxie und der diffusionsbedingten, "chronischen" Hypoxie ist jedoch nicht gesichert. Da etablierte Hypoxie-Marker eine Fixierung erfordern, konnten hypoxische Zellen nicht separat auf ihre Klonogenität nach Bestrahlung untersucht werden. Eine kürzlich am strahlenbiologischen Labor von Prof. Brown an der Stanford University entwickelte molekularbiologische Methode erlaubt die Trennung von vitalen chronisch hypoxischen und akut hypoxischen /aeroben Tumorzellen: Ein neu konstruierter Hypoxie-abhängiger Promotor wird mit einem Reporter-Gen für das "Green Fluorescent Protein" (GFP) gekoppelt. An transfizierten Zellen werden damit eine durchflußcytometrische Trennung und separate Klonogenitätstests von chronisch-hypoxischen und akut-hypoxischen / aeroben Tumorzellen möglich. Experimente sollen an der humanen Plattenepithelcarcinomlinie FaDu in vitro bei unterschiedlicher O2-Konzentration und Hypoxie-Dauer und anschließend an SCID- ("severe combined immunodeficiency"-) Mäusen durchgeführt werden. Geplant ist der Einsatz unterschiedlicher Fraktionierungsschemata der Bestrahlung sowie die alleinige und zusätzliche Gabe des von Prof. Brown entwickelten Hypoxie-aktivierten Cytotoxins Tirapazamin.