抗リン脂質抗体の関与する動脈硬化の発症機序の解明

阐明抗磷脂抗体引起的动脉硬化的发病机制

• 批准号: 10177101
• 负责人: 小池 隆夫
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10177101/
• 关键词: 抗リン脂質抗体症候群; 抗カルジオリピン抗体; β2-グリコプロテインI; 酸化LDL; マクロファージ; 動脈硬化

抗リン脂質抗体症候群とは、血清中に抗カルジオリピン抗体やループスアンチコアグラントなどの抗リン脂質抗体(自己抗体)が現れる難治性の自己免疫疾患であり、動・静脈血栓、習慣流産、および血小板減少などの臨床症状を呈する。最近、粥状動脈硬化発症の初期に認められるマクロファージによる酸化LDLの取り込みに、β2-グリコプロテインI(β2-GPI)および抗β2-GPI抗体が関与している可能性を示した。今回は、この自己免疫応答が関与する動脈硬化の発症の機序についてさらに解析を行い、また、β2-GPIの認識する酸化LDL粒子上のligandを同定し単離・精製した。本研究で得られた知見は以下の通りである。β2-GPIは、硫酸銅処理による化リポ蛋白に対し特異的に結合した。また、酸化リポ蛋白へのβ2-GPIの結合に伴って、本疾患由来の抗β2-GPI抗体の結合性が認められた。抗カルジオリピン抗体が変性リポ蛋白の一つであるMDA修飾リポ蛋白(MDA-LDL)を認識していることを示唆する報告があるが、β2-GPIおよび抗β2-GPI抗体のMDA-LDLへの結合は全く見られなかった。β2-GPIが結合する酸化LDL分子上のligandがBligh&Dyer extractionによる脂質画分に抽出されることが明らかとなり、それらを単離・精製した。酸化LDLのマクロファージによる取り込みはβ2-GPIの単独添加により減少したが、β2-GPIおよび抗β2-GPI抗体共存下では、逆に有意に増加した。“酸化LDL、β2-GPI、および抗β2-GPI抗体からなる免疫複合体の形成に伴い酸化LDLのマクロファージよる取り込みが増加する"ことを示すこれら一連の知見は、抗リン脂質抗体症候群において免疫異常の関与する動脈硬化の発症機序が存在することを強く示唆するものであり、自己免疫性の閉塞性血管病変の研究に新たな進展が期待される。

Anti リ ン lipid antibody syndrome と は, serum に カ ル ジ オ リ ピ ン antibody や ル ー プ ス ア ン チ コ ア グ ラ ン ト な ど の resistance リ ン lipid antibody (their) antibodies が now れ る refractory の himself immune disorders で あ り, venous thrombosis, habit abortion, お よ び thrombocytopenia な ど の を clinical symptoms are す る. Recently, atherogenic dyslipidemia 発 disease early の に recognize め ら れ る マ ク ロ フ ァ ー ジ に よ る acidification LDL の take り 込 み に, beta 2 - グ リ コ プ ロ テ イ ン I (GPI) beta 2 - お よ び beta 2 - resistant GPI antibodies が masato and し て い を る possibility in し た. This は, こ の himself immune 応 answer が masato and す る arteriosclerosis の 発 disease の machine sequence に つ い て さ ら に parsing を い, ま た, beta 2 - GPI の know す る acidification LDL particle の ligand を be し 単 from refined, し た. This study で obtained られた insights で the following である である. β2-GPI による and copper sulfate treatment による the リポ protein に binds to the に of the specific specific た た. ま た, acidification リ ポ protein へ の beta 2 - GPI の combining に with っ て, this disease origin の beta 2 - GPI antibodies の combining resistance が recognize め ら れ た. Antibodies against カ ル ジ オ リ ピ ン が - sex リ ポ protein の one つ で あ る MDA modified リ ポ protein (MDA - LDL) を know し て い る こ と を in stopping す る report が あ る が, beta 2 - GPI お よ び beta 2 - resistant GPI antibodies の MDA - LDL へ の combining は く see all ら れ な か っ た. Beta 2 - GPI が combining す る acidification LDL molecule の ligand が Bligh&Dyer extraction に よ る lipid draw points に spare さ れ る こ と が Ming ら か と な り, そ れ ら を 単 from, refined し た. Acidification of LDL の マ ク ロ フ ァ ー ジ に よ る take り 込 み は beta 2 - GPI の 単 alone add に よ り reduce し た が, beta 2 - GPI お よ び beta 2 - resistance under the coexistence of GPI antibodies で は, inverse に intentionally に raised し た. "Acidification LDL, beta 2 - GPI, お よ び beta 2 - resistant GPI antibodies か ら な る immune complex の に formation with い acidification LDL の マ ク ロ フ ァ ー ジ よ る take り 込 み が raised plus す る" こ と を shown す こ れ ら for の knowledge は, resisting リ ン lipid antibody syndrome に お い て dysimmunity の masato and す る arteriosclerosis の 発 disease machine sequence が exist す る こ と Youdaoplaceholder0 strongly く indicates する であ であ される, new たな progress in the study of autoimmune occlusive vascular changes が expects される.

项目成果

T.Koike: "Systemic Lupus erythematosus, Third Edition" Academic Press, 1051 (1998)

T.Koike：《系统性红斑狼疮，第三版》学术出版社，1051（1998）

George,J.: "Target recognition of β2-glycoprotein I (β2-GPI) dependent anticardiolipin antibodies : evidence for involvement of the fourth domain of β2-GPI in antibody binding." J.Immunol.160. 3917-3923 (1998)

George, J.：“β2-糖蛋白 I (β2-GPI) 依赖性抗心磷脂抗体的目标识别证据：β2-GPI 的第四个结构域参与抗体结合。”J.Immunol.160 (1998)。

T.Koike: "The Decade of Autoimmunity" Elsevier Science, 431 (1999)

T.Koike：“自身免疫的十年” Elsevier Science，431 (1999)

Atsumi,T.: "Arterial disease and thrombosis in the antiphospholipid syndrome" Arthritis Rheum.41. 800-807 (1998)

Atsumi,T.：“抗磷脂综合征中的动脉疾病和血栓形成”关节炎大黄.41。

Atsumi.T.: "Binding of anticardiolipin antibodies to protein C via β2-glycoprotein I (β2-GPI) : a possible mechanism in the inhibitory effect of antiphospholipid antibodies on the protein C system." Clin.Exp.Immunol.325 (1998)

Atsumi.T.：“抗心磷脂抗体通过 β2-糖蛋白 I (β2-GPI) 与蛋白 C 结合：抗磷脂抗体对蛋白 C 系统的抑制作用的可能机制。Clin.Exp.Immunol.325 (1998) ）