ヒト胃癌細胞株に同定したアポトーシス実行遺伝子変異体の発現による細胞死抑制機構

胃癌の非外科的療法耐性は、科学療法剤の癌細胞内到達濃度やp53遺伝子変異のみでは説明出来ない。私共は、ヒト胃癌細胞における特異なアポトーシス抑制機構の発現を想定して、ヒト胃癌細胞株のアポトーシス関連遺伝子群発現の実体の検討を進めている。その研究過程で、アポトーシス実行機構の重要な役割を担うCaspase-9分子の発現異常を発見した。得られた研究成果は以下のとおりである。1)検討した胃癌細胞株すべてにCaspase-9分子と複数のCaspase-9変異体分子の高発現を観察した。2)変異体分子はすべてインタクトなCARD領域を有するが、それぞれ異なるC末端特定領域を欠落していた。3)変異体様式は細胞株により異なり、スプライシング異常によることが考えられた。4)変異体分子の一つ(Caspase-9 betaと命名)は、酵素活性領域を含むエキソン3からエキソン6を欠き、アポトーシス誘導に対しドミナントネガティブ活性を有した。5)他の変異体分子の一次構造も同様な機能を予測させ、現在、機能解析を進めている。これらの研究により、アポトーシス誘導に対しドミナントネガティブ活性を有するCaspase-9変異体分子の異常発現が明らかとなり、胃癌細胞のアポトーシス耐性機構解明の手掛かりが得られると同時に、Caspase-9をスキップしたアポトーシス誘導薬の開発など、胃癌の非外科的療法耐性克服に向けて有用な知見が得られた。

胃癌の非外科的療法耐性は、科学療法剤の癌細胞内到達濃度やp53遺伝子変異のみでは説明出来ない。私共は、ヒト胃癌細胞における特異なアポトーシス抑制機構の発現を想定して、ヒト胃癌細胞株のアポトーシス関連遺伝子群発現の実体の検討を進めている。その研究過程で、アポトーシス実行機構の重要な役割を担うCaspase-9分子の発現異常を発見した。得られた研究成果は以下のとおりである。1)検討した胃癌細胞株すべてにCaspase-9分子と複数のCaspase-9変異体分子の高発現を観察した。2)変異体分子はすべてインタクトなCARD領域を有するが、それぞれ異なるC末端特定領域を欠落していた。3)変異体様式は細胞株により異なり、スプライシング異常によることが考えられた。4)変異体分子の一つ(Caspase-9 betaと命名)は、酵素活性領域を含むエキソン3からエキソン6を欠き、アポトーシス誘導に対しドミナントネガティブ活性を有した。5)他の変異体分子の一次構造も同様な機能を予測させ、現在、機能解析を進めている。これらの研究により、アポトーシス誘導に対しドミナントネガティブ活性を有するCaspase-9変異体分子の異常発現が明らかとなり、胃癌細胞のアポトーシス耐性機構解明の手掛かりが得られると同時に、Caspase-9をスキップしたアポトーシス誘導薬の開発など、胃癌の非外科的療法耐性克服に向けて有用な知見が得られた。