腫瘍関連遺伝子における遺伝子変異の機能評価

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本研究は、がん抑制遺伝子やDNAミスマッチ修復遺伝子などの腫瘍関連遺伝子の変異(とくにミスセンス変異)の機能評価法を開発、応用することにより既知の変異の機能評価をデータベース化し、遺伝子診断のための情報を提供することを目的とする。腫瘍関連遺伝子hMLH1、PTEN、p63/p51各遺伝子の変異機能解析により、以下の点を明らかにした。1.遺伝性非腺腫症性大腸癌(HNPCC)家系由来のhMLH1ミスセンス変異の大部分をカバーする58種類の変異の多くは正常hMLH1機能を障害していた。2.PTENミスセンス変異42種類の変異の大部分は正常PTEN機能を障害していた。3.ヒト悪性グリオーマの一部ではPTENにミスセンス変異が見られ、この場合、機能を障害する変異アレルと欠失によりPTEN機能が失われることが判明した。4.p53ホモログであるp63/p51遺伝子の機能について出芽酵母ならびにヒト細胞で解析した結果、転写活性化能についてp63/p51とp53との間に類似性と相違点があることが判明した。5.ヒト腫瘍由来のp63/p51ミスセンス変異は稀であるが、p53の場合と同様にp63/p51の転写活性化能を障害していた。本研究を通じて、原行の機能診断系ではモニターできない変異が存在している可能性が示唆され、新たなアッセイ系の開発が必要であることが判明した。今後は、全翻訳領域上にすべてのミスセンス変異を構築し、機能への影響について系統的に解析する手法、データベースの構築に研究を発展させたい。