Coronavirus replicative enzymes

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Die genomische RNA von Coronaviren ist die größte bekannte, autonom replizierende RNA. Der Metabolismus der genomischen und subgenomischen RNAs wird durch das 21 kb umfassende Replikasegen, das zwei große Polyproteine (450 bzw. 800 kDa) kodiert, kontrolliert. Die Replikase-Polyproteine unterliegen einer umfangreichen proteolytischen Prozessierung durch viruskodierte Proteasen. Umfang und Anordnung der einzelnen funktionellen Untereinheiten im Replikasepolyprotein sind phylogenetisch hochkonserviert und schließen drei Proteinasen, mehrere Membrandomänen, multiple Zinkfingerstrukturen, eine RNA-Polymerase-Domäne, eine SF1-Helikase sowie mehrere nidovirusspezifische Domänen ein. Ziel der Arbeiten ist es, die Struktur/Funktionsbeziehungen zentraler Schlüsselenzyme der coronaviralen Replikase aufzuklären. Die geplanten Experimente konzentrieren sich auf die beiden papainähnlichen Cysteinproteinasen (PL1pro und PL2pro), die 3C-like-Proteinase (3CLpro) sowie die SF1-Helikase. Sequenzvergleiche und experimentelle Vorarbeiten haben gezeigt, daß jedes der ausgewählten Enzyme einzigartige Charakteristika aufweist, die sie klar von den bekannten Enzymen anderer positivsträngiger RNA-Viren, aber auch zellulären Enzymen, abgrenzen. Es kann daher erwartet werden, daß nicht nur wertvolle Erkenntnisse zum Verständnis der biochemischen Teilprozesse der nidoviralen RNA-Synthese gewonnen werden, sondern auch Möglichkeiten für selektive antivirale Therapiestrategien identifiziert werden.