誘導型一酸化窒素合成酵素欠損マウスを用いた喘息・慢性気管支炎の発症・増悪因子解明

使用诱导型一氧化氮合酶缺陷小鼠阐明哮喘和慢性支气管炎的发病和恶化因素

• 批准号: 11877099
• 负责人: 一ノ瀬 正和
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877099/
• 关键词: 一酸化窒素; 酸化ストレス; 気道炎症; 慢性閉塞性肺疾患; 気管支喘息; 一酸化窒素合成酵素欠損マウス; 好酸球浸潤; 血管透過性; 一酸化窒素合成酵素; 喘息; 慢性気管支炎; COPD; 気道過敏性; 好酸球

気管支喘息患者の気道では一酸化窒素(NO)が過剰に産生されており、このNOは主に活性窒素類に変換されて気道炎症に影響をおよぼすと考えられるがその詳細は不明である。本研究では誘導型のNO合成酵素(iNOS)に選択的な阻害である N-[3-(aminomethyl)benzyl]acetamidine(1400W)の前投与、或いはiNOSの遺伝子欠損マウスを用い、内因性のiNOS由来のNOのアレルギー性気道炎症における役割を検討した。卵白アルブミン(OVA)感作マウスに0.5%OVAの吸入を1時間ずつ1日2回行う方法により抗原曝露を行った。OVA吸入24時間後に、メサコリンの静脈内投与に対する有意な気道過敏性亢進および気道に浸潤した好酸球数の増加を認めた。iNOSに対する免疫組織学的検討からOVA吸入24時間後ではiNOSは主に気道上皮細胞と一部の浸潤した炎症細胞に認め、western blot法による蛋白定量でもiNOS蛋白の気道での増加を認めた。1400W持続投与はOVA吸入による気道過敏性更をほぼ完全に抑制し、好酸球の浸潤に関しては一部抑制した。iNOS欠損マウスでは免疫組織学的検討より活性窒素類産生の指標であるニトロチロシンの産生は抑制されたが、気道過敏性、好酸球浸潤に関しては抑制されなかった。以上の結果より、我々のマウス気管支喘息モデル(アレルギー性気道炎症モデル)でiNOSおよび活性窒素類は増加し、活性窒素類の産生はiNOS由来のNOに依存していることが明らかとなった。一方、遺伝子欠損マウスを用いた検討ではiNOSの選択的阻害剤の場合と結果が異なっており、様々な代償機構が働いた可能性を含めた今後の検討が必要と考えられた。iNOS選択的阻害薬は気管支喘息に対する治療への新たな戦略の一つとなる可能性が示された。

In patients with bronchial asthma, an acidic hormone (NO) is produced in the airway, and NO is mainly active in the airway inflammation. In this study, we investigated the effects of N-[3-(aminomethyl)benzyl] acetaminidine (1400W) on the induction of NO synthase (iNOS) and the mechanisms of NO pathway inflammation. OVA (OVA) is sensitive to 0.5% OVA inhalation for 1 day and 2 cycles for antigen exposure. 24 hours after OVA inhalation, the intravenous administration of OVA caused an increase in the number of hypersensitive and hypersensitive OVA. Immunohistochemical examination of iNOS showed that the expression of iNOS was increased in epithelial cells and some inflammatory cells after inhalation for 24 hours. 1400W continuous injection and inhalation of OVA, allergic reaction, complete inhibition, good acid ball infiltration, partial inhibition Immunohistological examination of iNOS deficiency indicates that the production of active hormones is inhibited, and is related to airway allergy and acidophilic globule infiltration. As a result, iNOS activity increased and the production of iNOS was dependent on NO. A party, the son of the loss of its use in the study of the selection of iNOS resistance agent occasions and results of different compensation mechanisms, including the possibility of future study is necessary The resistance of iNOS to bronchial asthma is shown to be a possibility for new therapeutic strategies.

项目成果

一ノ瀬正和 他: "Increased in reactive nitrogen species production in chronic obstructive pulmonary disease airways"American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine. 162. 701-706 (2000)

Masakazu Ichinose 等人：“慢性阻塞性肺疾病气道中活性氮的产生增加”美国呼吸与重症监护医学杂志 162. 701-706 (2000)。

Mashito Y.,Ichinose M.et al.: "Sensory nerve activation in airway microvascular permeability in guinea pig late allergic response"European Respiratory Journal. 14. 320-327 (1999)

Mashito Y.、Ichinose M.等人：“豚鼠晚期过敏反应中气道微血管通透性的感觉神经激活”欧洲呼吸杂志。

小荒井晃 他: "Allergic airway hyperresponsiveness and eosinophil infiltration is reduced by a selective iNOS inhibitor, 1400W, in mice"Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 13. 267-275 (2000)

Akira Koarai 等人：“选择性 iNOS 抑制剂 1400W 在小鼠中减少了过敏性气道高反应性和嗜酸性粒细胞浸润”《肺药理学与治疗学》13. 267-275 (2000)。

杉浦久敏 他: "インフルエンザウイルス感染と気道過敏性"呼吸と循環. 48. 1119-1125 (2000)

Hisatoshi Sugiura 等人：“流感病毒感染和气道高反应性”呼吸与循环 48. 1119-1125 (2000)。

Ichinose M.et al.: "Baseline airway hyperresponsiveness and its reversible component : role of airway inflammation and caliber"European Respiratory Journal. (in press). (2000)

Ichinose M.等人：“基线气道高反应性及其可逆成分：气道炎症的作用和口径”欧洲呼吸杂志。