炎症における核内受容体PPARγの役割の解明と新しい抗炎症薬の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

Adipose differentiation-related protein(ADBP)は脂肪細胞の分化に伴って発現する蛋白で、分化初期の脂肪滴の小さい時期に脂肪滴を構成する蛋白であるが、マクロファージや肝細胞などにも発現し、遊離脂肪酸やステロールの細胞内取り込みに関与することが示唆されている。この蛋白は炎症のmediaterとなりうる遊離脂肪酸輸送に関与すると考えられ、抗炎症薬の標的となりうる可能性があるため、本研究ではADRPの遺伝子発現調節機構におけるperoxisome proliferator-activated receptor(PPAR)リガンドの作用を検討した。マウス肝細胞NMuLiにPPARγリガンドであるtroglitazone、pioglitazone(ともに10^<-6>〜10^<-5>M)および15-deoxy-D12,14-PGJ2(5×10^<-7>〜5×10^<-6>M)を添加すると用量依存的にADRP mRNA発現が増加し、この発現増加はactinomycin Dの存在により完全に阻害された。一方、PPARαリガンドのfenofibrateやbezafibr at eはADRP発現を増強しなかった。同様の成績をマウスマクロファージ系細胞J774.1でも得た。次に、マウスADRP遺伝子のプロモーター領域約2.8kbをクローニングしIuciferaseリポーターを作製して、NMuLi細胞で活性を測定した。この結果-1890〜-2307bp領域にPPARγの主要な作用部位が存在すると予測されたが、PPARγ応答配列は認めなかった。ADRP遺伝子発現はPPARγにより制御されており、PPARγリガンドはこの機序を介して脂質代謝や抗炎症作用に関わる可能性が考えられた。