炎症における核内受容体PPARγの役割の解明と新しい抗炎症薬の開発

阐明核受体PPARγ在炎症中的作用及新型抗炎药物的开发

• 批准号: 11877183
• 负责人: 西村 純二
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877183/
• 关键词: 炎症; 核内受容体; PPAR; マクロファージ; 慢性関節リウマチ; 動脈硬化

Adipose differentiation-related protein(ADBP)は脂肪細胞の分化に伴って発現する蛋白で、分化初期の脂肪滴の小さい時期に脂肪滴を構成する蛋白であるが、マクロファージや肝細胞などにも発現し、遊離脂肪酸やステロールの細胞内取り込みに関与することが示唆されている。この蛋白は炎症のmediaterとなりうる遊離脂肪酸輸送に関与すると考えられ、抗炎症薬の標的となりうる可能性があるため、本研究ではADRPの遺伝子発現調節機構におけるperoxisome proliferator-activated receptor(PPAR)リガンドの作用を検討した。マウス肝細胞NMuLiにPPARγリガンドであるtroglitazone、pioglitazone(ともに10^<-6>〜10^<-5>M)および15-deoxy-D12,14-PGJ2(5×10^<-7>〜5×10^<-6>M)を添加すると用量依存的にADRP mRNA発現が増加し、この発現増加はactinomycin Dの存在により完全に阻害された。一方、PPARαリガンドのfenofibrateやbezafibr at eはADRP発現を増強しなかった。同様の成績をマウスマクロファージ系細胞J774.1でも得た。次に、マウスADRP遺伝子のプロモーター領域約2.8kbをクローニングしIuciferaseリポーターを作製して、NMuLi細胞で活性を測定した。この結果-1890〜-2307bp領域にPPARγの主要な作用部位が存在すると予測されたが、PPARγ応答配列は認めなかった。ADRP遺伝子発現はPPARγにより制御されており、PPARγリガンドはこの機序を介して脂質代謝や抗炎症作用に関わる可能性が考えられた。

Adipose-differentiation-related protein(ADBP) is a protein associated with adipocyte differentiation, protein associated with adipocyte formation during the early stages of adipocyte differentiation, protein associated with hepatocyte differentiation, and free fatty acids associated with intracellular extraction. This study investigated the role of peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR) in ADRP gene expression regulation. ADRP mRNA expression increased dose-dependently in NMuLi, and was completely inhibited by the presence of troglitazone, pioglitazone(10^<-6>~ 10^<-5>M), and 15-deoxy-D12,14-PGJ2 (5× 10^<-7>~ 5×10^<-6>M). One side, PPARα, Fenofibrate, Bezafibr at e and ADRP appear to increase. The same results were obtained from cell line J774.1. The activity of NMuLi cells was measured in the 2.8kb domain of ADRP gene. The results showed that the main action site of PPARγ existed in the region of-1890 ~-2307bp. ADRP gene expression and PPAR γ inhibition mechanisms involved in lipid metabolism and anti-inflammatory effects were examined.

项目成果

Choi I, et al: "Interferon gamma delays apopatosis of mature erythroid progenitor cells in the absence erythropoietin."Blood. 95(12). 3742-3749 (2000)

Choi I 等人：“在缺乏促红细胞生成素的情况下，干扰素 γ 会延迟成熟红系祖细胞的凋亡。”血液。

Nawata H et al: "Human Ad4BP/SF-1 and its related nuclear receptor"J Steroid Biochem Mol Biol. 69. 323-328 (1999)

Nawata H 等人：“人类 Ad4BP/SF-1 及其相关核受体”J Steroid Biochem Mol Biol。