孤発性アルツハイマー病発症メカニズムの解明とその予防法に関する研究

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昨年までに、孤発性アルツハイマー病患者脳内に見られるpresenilin-2 (PS2)遺伝子のエクソン5を欠いたスプライシング変種(PS2V)が、High mobility group protein A1a (HMGA1a;以前はHMGI)によって引き起こされる事を立証してきた。このHMGA1aは、神経細胞を低酸素刺激した時に細胞核内スペックルにおいて発現上昇し、PS2のエクソン5の3'端に存在する特徴的な配列に特異的に結合することによってエクソン5をスキップさせることも証明した。しかしながら、その詳細なメカニズムはまだ解明されていない。そこで本年は、PS2のエクソン5スキップ機構の詳細解明に着手した。HMGA1aのPS2 pre-mRNA結合サイトの位置は、スプライシング必須因子U1 snRNPの結合領域であることから、U1 snRNPとHMGA1aの関係について検討した。U1 snRMPは、U1 snRNA, U1-70K, U1A, U1Cおよびsm蛋白質群から構成される複合体である。そこでこれら構成蛋白質が、異常スプライシングの条件である低酸素刺激で、変化しうるか否かについて検討した。その結果いずれの構成蛋白質においても、低酸素刺激による著明な変化は認められなかった。こういった条件の下、HMGA1aとU1 snRNPとの結合を検討した結果、低酸素刺激によってHMGA1aとU1 snRNAが共沈することが明らかとなった。さらに、個々の蛋白質との結合を検討した結果、U1-70Kと直接結合していることが明らかとなった。また、HMGA1aが認織する特異的配列を組み込んだβグロビンのインビトロスプライシングでは、少量のHMGA1aがあるだけで、エクソンがスキップすることが明らかとなった。これらの結果をまとめた論文を投稿した。