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孤発性アルツハイマー病発症メカニズムの解明とその予防法に関する研究

散发性阿尔茨海默病发病机制及其预防方法的研究

基本信息

批准号：
00J01958
负责人：
真部孝幸
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-00J01958/
关键词：
孤発性アルツハイマー病プレセニリン2 選択的スプライシング PS2V U1 snRNP U1-70K

项目摘要

昨年までに、孤発性アルツハイマー病患者脳内に見られるpresenilin-2 (PS2)遺伝子のエクソン5を欠いたスプライシング変種(PS2V)が、High mobility group protein A1a (HMGA1a;以前はHMGI)によって引き起こされる事を立証してきた。このHMGA1aは、神経細胞を低酸素刺激した時に細胞核内スペックルにおいて発現上昇し、PS2のエクソン5の3'端に存在する特徴的な配列に特異的に結合することによってエクソン5をスキップさせることも証明した。しかしながら、その詳細なメカニズムはまだ解明されていない。そこで本年は、PS2のエクソン5スキップ機構の詳細解明に着手した。HMGA1aのPS2 pre-mRNA結合サイトの位置は、スプライシング必須因子U1 snRNPの結合領域であることから、U1 snRNPとHMGA1aの関係について検討した。U1 snRMPは、U1 snRNA, U1-70K, U1A, U1Cおよびsm蛋白質群から構成される複合体である。そこでこれら構成蛋白質が、異常スプライシングの条件である低酸素刺激で、変化しうるか否かについて検討した。その結果いずれの構成蛋白質においても、低酸素刺激による著明な変化は認められなかった。こういった条件の下、HMGA1aとU1 snRNPとの結合を検討した結果、低酸素刺激によってHMGA1aとU1 snRNAが共沈することが明らかとなった。さらに、個々の蛋白質との結合を検討した結果、U1-70Kと直接結合していることが明らかとなった。また、HMGA1aが認織する特異的配列を組み込んだβグロビンのインビトロスプライシングでは、少量のHMGA1aがあるだけで、エクソンがスキップすることが明らかとなった。これらの結果をまとめた論文を投稿した。

Last year, it was confirmed that the presenilin-2 (PS2) gene was found in the intestines of patients with isolated Alzheimer's disease, and that the high-mobility group protein A1a (HMGA1a; previously HMGI) was used to trigger the rise of the presenilin-2 (PS2) gene. The HMGA 1a protein was found to increase in the nucleus when neurons were stimulated by hypoxia, and the PS2 protein was found at the 3 'end of PS5, which was characterized by specific binding. The details of the case are as follows: This year, PS2 will be released in detail. The location of the PS2 pre-mRNA binding site for HMGA1a and the binding field of U1snRNP, which is a necessary factor for the synthesis of HMGA1a, are discussed. The relationship between U1snRNP and HMGA1a is discussed. U1 snRMP, U1 snRNA, U1 - 70K, U1A, U1C sm protein group The condition of protein composition, abnormal state, low acid stimulation, change, etc. As a result, the composition of the protein, low acid stimulation, light and light Under these conditions, HMGA1a and U1snRNP binding was investigated, and HMGA1a and U1snRNA were co-precipitated under low pH stimulation. U1 - 70K direct binding to protein HMGA1a has a unique configuration, and a small amount of HMGA1a has a unique configuration. The results of the paper were published.