Tobファミリー蛋白質による細胞増殖制御機構

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新規癌抑制遺伝子産物Tobが関与する癌抑制機構や細胞増殖抑制機構、及び生理機能を解明することを目的として、tob遺伝子欠損マウスを用いた解析、及びTobの会合分子Caflの欠損マウスを作製、解析し、以下のことが明らかになった。(1)Tobの欠損により、MEF(mouse embryonic fibroblast)細胞の異常な増殖が観察され、染色体構造異常を有する細胞が増加することを明らかとした。(2)Tobはhistone acetylaseであるCBP/p300と物理的・機能的に相互作用し、P53非依存的な経路において、増殖因子刺激後のP21^<wafl/cip1>の遺伝子発現に関与することを示した。(3)Tob遺伝子欠損マウスの肝臓において、cyclin D1の発現が亢進していることを明らかにした。(4)Cafl欠損マウスの精子において、数の減少、運動能の低下、構造異常が観察され、雄が不妊になることを明らかにした。(5)Cafl欠損マウスの精巣において、核内レセプター・RXRβの機能が低下していることを示した。(6)Caflは、Tobと共に、RXRβと物理的に・機能的相互作用し、遣伝子発現に関与していることを明らかとした。以上、本研究では、細胞増殖抑制能を有するTobが、P21^<wafl/cip1>やcyclin D1といった細胞周期調節因子の転写制御を通して、Tobが細胞内ホメオスタシスに寄与する可能性を新たに見出した。また、cafl欠損マウスの解析を通し、Caflが体細胞側において精子成熟のための環境を整えるのに必須の因子であること示した。更に、RXRβ欠損マウスがcafl欠損マウスに見られるような精子無力症様の表現型(精子構造異常、精子数減少、運動能低下)を示すことから、CaflとRXRβの機能関連を想定し、CaflがTobと共にRXRβの機能に関与することを示した。