CAGリピート病におけるGAPDHの病因学的検討

CAG重复病中GAPDH的病原学调查

• 批准号: 12031223
• 负责人: 石谷 良一
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Josai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12031223/
• 关键词: 神経細胞死; アポトーシス; GAPDH; Promoter領域; 機能ドメイン; 神経変性疾患

我々は,解糖系の酵素タンパク質であるglyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase(GAPDH;EC1.2.1.12)が従来の触媒機能とは全く異なる(むしろ正反対的な)killing proteinとしてアポトーシスを誘発することを見出した。即ち:(1),アポトーシス誘導下で新たなGAPDH mRNAの過発現が生じること;(2),GAPDH antisenseによる同過発現の選択的抑制;(3),過発現したGAPDHの核内移行が細胞死過程での第一義的であること,を報告している。本課題研究にて,(1)及び(2)の知見(即ち,pro-apoptoticとglycolytic GAPDHの遺伝子レベルでの発現機構の存在)に関してはGAPDH遺伝子のATG開始コドン上流領域のクローニング実験より,pro-apoptotic GAPDH promoter coreの同定にて最終証明を成し得た。(3)に就いては,先にクローニングしたGAPDH cDNAのdeletion mutation実験にて,核内移行と封入体形成を司るfunctional domainの解析に成功した。更には,神経細胞自滅タンパク質としてのGAPDH側からの神経変性疾患症の病因学的検討を,我々が開発したpro-apoptotic GAPDHに特異的なモノクローナル抗体を用いて,ハンチントン病モデルtransgenic miceにて病理変性部位の神経細胞核内GAPDH過発現を実証した。次いで,新潟大脳研/高橋均先生との共同研究にて,マシャド・ジョセフ病疾患患者の剖検脳組織標本下での核内GAPDH過発現及び核内封入体へのGAPDH共存性の知見に成功した。以上の成果から,pro-apoptotic GAPDHの核内封入体発現と神経変性疾患症候との会合性を実証出来た。

In this paper, the enzyme glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase(GAPDH; EC 1.2.1.12) has been shown to function as a catalyst for the production of glucose. These include:(1) the expression of GAPDH mRNA under induction of GAPDH antisense;(2) the inhibition of GAPDH antisense; and (3) the expression of GAPDH mRNA in the first sense of cell death. In this study, the findings of (1) and (2)(i.e., the existence of a pro-apoptotic and glycolytic GAPDH promoter core) were finally proved to be relevant to the ATG initiation of the GAPDH promoter. (3)In this paper, the functional domain of GAPDH cDNA deletion mutation was analyzed successfully. Furthermore, in order to investigate the etiology of neurodegenerative diseases in the GAPDH side of neurodegenerative diseases, we have developed specific antibodies against pro-apoptotic GAPDH and demonstrated the expression of GAPDH in the nucleus of neurodegenerative diseases in pathological sites of neurodegenerative mice. Second, during joint research by Niigata Daiichi Research Institute/Mr. Takahashi Jun, we successfully discovered the overexpression of nuclear GAPDH and the coexistence of GAPDH in the nuclear envelope under the autopsy tissues of patients with Mashidōjō disease. The results showed that the nuclear encapsulation of pro-apoptotic GAPDH and the convergence of neurodegenerative disorders were observed.

项目成果

N.Katsube,R.Ishitani: "A Review of the Neurotrophic and Neuroprotective Properties of ONO-1603 : Comparison with Those of Tetrahydroaminoacridine, an Antidementia Drug"CNS Drug Reviews. 6・1. 21-34 (2000)

N.Katsube、R.Ishitani：“ONO-1603 的神经营养和神经保护特性的综述：与抗痴呆药物四氢氨基吖啶的比较”CNS Drug Reviews 6・1 (2000)。