新規HIV複製ステップの同定及びその阻害剤開発への応用

新的 HIV 复制步骤的鉴定及其在抑制剂开发中的应用

• 批准号: 12035212
• 负责人: 児玉 栄一
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12035212/
• 关键词: 抗HIV剤; メカニズム; 複製ステップ

研究代表者は今まで同定されていないHIV複製ステップを阻害する薬剤(Y-664)を発見、報告した。Y-664はAZTとの併用で相乗効果が認められ、治療上問題となる多剤耐性HIVに対しても野生株と同様な効果を示した。また、Y-664は宿主細胞への吸着、進入および逆転写反応を阻害しないが、宿主細胞内でのウイルスDNAの合成を濃度依存的に阻害した。作用機序解明のためY-664に対する耐性HIVをin vitroで誘導し、約4倍の耐性度を示すHIVを分離した。このHIVの複製能は野生株と比べ低下していた。その変異部位をplasmid cloneであるpNL4-3と組み替え、解析したところpolおよびvifをコードする部位が耐性に関与していることが判明し、現在その詳細な解析を行っている。さらに作用機序が未だ解明されていない薬剤を18種同定し、そのうち14種類が宿主細胞への吸着からprovirus組み込みまでに関与していることを明らかとした。この研究で確立した方法を用い、耐性株に対して効果を示す新規核酸誘導体の作用機序を解明したところ、逆転写酵素阻害剤であると同定でき、その結果を論文にまとめることが可能であった。

The study representative reported on the findings of the HIV replication inhibitor (Y-664). Y-664 is a combination of AZT and HIV. Y-664 is a concentration-dependent inhibitor of host cell uptake, entry, and reverse transcription. The mechanism of action is clear: Y-664 is resistant to HIV induction in vitro, and about 4 times more resistant to HIV isolation. HIV replication ability is lower than that of wild strains. All different parts of the plasmid clone are identified in the pNL4 -3 group, analyzed in detail, and analyzed in detail. The mechanism of action is not yet understood. There are 18 kinds of drugs, 14 kinds of drugs, and 14 kinds of host cells. This study established the method of application, tolerance and effect of new nucleic acid inducer, explained the mechanism of action, reverse enzyme inhibitor, and determined the results.

项目成果

Mu L: "Interactions of conformationally based north and south 2'-fluoro-2', 3'-dideoxynucleoside 5'-triphosphates with the active site of HIV-1 reverse transcriptase"Biochemistry. 39. 11205-11215 (2000)

Mu L：“基于构象的南北2-氟-2，3-二脱氧核苷5-三磷酸与HIV-1逆转录酶活性位点的相互作用”生物化学。

Kodama E: "4'-Ethynyl nucleoside analogs : Potent inhibitors active against multi-drug-resistant HIV variants in vitro."Antimicrob,. (in press). (2001)

Kodama E：“4-乙炔基核苷类似物：体外有效对抗多重耐药 HIV 变异体的有效抑制剂。”Antimicrob，。