コロナウイルス制圧のための新規膜融合阻害ペプチドの創出と合理的な設計法の確立

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本研究は、ウイルス膜融合をモデルとしてヘリックス相互作用を阻害することによって効率的で汎用性の高いタンパク機能阻害剤の開発方法を提案することを目的にしている。方法論の確立に迅速な社会実装が望まれる新型コロナウイルスをモデルとして取り組む。本ウイルスの侵入機序はClass I膜融合であり、この膜融合にスパイクタンパクC末端側に位置するウイルスエンベロープ貫通ドメインを有するS2サブユニットが重要な役割を果たす。このS2サブユニットには特徴的な2つのヘリックス構造（heptad repeat 1と2; それぞれHR1とHR2と略す）があり、このヘリックス相互作用によるS2サブユニットの構造変化が膜融合に重要である。この構造変化阻害のためS2サブユニットを標的としたペプチド設計法とin vitro 耐性誘導を組み合わせ、１）設計-２）評価-３）耐性ウイルス誘導-４）耐性機序の解明-５）耐性機序を利用したペプチド創製（最終段階の５）は１）の設計につながる）といった工程を繰り返すことにより、より強力で薬剤耐性を生じにくい阻害剤を効果的にかつ短期間に開発することを目指す。本年度は、効率的な抗ウイルス活性の評価方法として非感染系で迅速にハイスループットが期待できる独自のELISA法と培養細胞と感染性ウイルスを用いる従来評価法を応用し、より安全で短期間にできるMTT色素法を組み合わせたペプチド活性評価を実施した。これらを駆使し、ウイルス感染を抑制しうる重要なアミノ酸配列の同定、複数の候補ペプチド配列を同定している。また、オミクロン株を加えた新たなウイルスパネルも構築しつつある。本年度の進捗は順調である。