ヒト免疫不全症ウイルス・細胞融合機構の解明と治療への応用

人类免疫缺陷病毒/细胞融合机制的阐明及其治疗应用

• 批准号: 15790511
• 负责人: 児玉 栄一
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790511/
• 关键词: HIV; 治療; ペプチド; 融合; 阻害剤; 耐性; gp41; 細胞融合

In vitroにおけるgp41由来ペプチドに対する耐性機序を明らかにするため、gp41C末端heptad repeat由来ペプチドC34耐性HIV-1株を作製し、その耐性機序を解析した。その耐性ウイルスのgp120では連続する5アミノ酸が欠失しており(ΔFNSTW)、またgp41では計7つのアミノ酸置換が認められた(A30V、D36G、Q39H、I37T、I37K、N126K、L2041)。このうちI37T、I37KおよびN126Kは耐性化に関与しており、その中でもI37Kが耐性責任変異であったが、I37Kのみでは十分なC34耐性を得られず、高度耐性を獲得するためにはアミノ酸変異の蓄積が必要であることが示された。一方、A30V、D36GおよびL2041は複製能の向上に、gp120に認められたΔFNSTWは耐性度の上昇と複製能の向上の両方に関与していた。本研究の結果から、耐性に直接寄与する変異がまず導入されるが、それらは同時に複製能を低下させてしまうため複製能を向上させる変異が出現し、それらが交互に追加されてゆくことが示された。また、耐性責任変異であるI37KはC34との結合力を弱めるが、N126Kは、I37Kを有する変異N-HRとの結合力を回復させることを明らかとした。A30とD36における塩基置換は、ウイルスゲノムRNAを細胞核外へ輸送するRevタンパクが結合するRev responsive element (RRE)領域中に存在し、I37の置換によって変化したRREの2次構造を補正していた。さらにgp41コード領域はRREのみならず、tatやrevの一部をコードしていることから、HIVは融合阻害剤に対する変異を容易に導入することはできないと推測された。これらの結果は、HIV-1の融合阻害がHIV-1の化学療法における有効な標的の一つであることを示唆している。

In vitro におけるgp41 origin ペプチドに対するresistant machine sequence を明らかにするため, gp41C terminal heptad The origin of repeat is the production of C34 resistant HIV-1 strain and the analysis of the resistance machine sequence.そのpatience ウイルスのgp120では连続する5アミノ sour がloss しており (ΔFNSTW), またgp41 では meter 7つAcid-substituted のアミノがめられた (A30V, D36G, Q39H, I37T, I37K, N126K, L2041).このうちI37T、I37KおよびN126Kはresistant に关与しており、その中でもI37Kがpatience responsibility change であったが、I 37K is very resistant to C34 and has high resistance. One side, A30V, D36G およびL2041 の上に, gp120 に recognized められたΔFNSTW は endurance degree の rise と copying ability の 両 square に し て い た. The results of this study are directly related to the results of this study, and the tolerance and tolerance are directly transmitted to the company.せてしまうためDuplicate can をUp させる変different がappear し, それらが interactive にAdd されてゆくことが Show された.また、Patience responsibility 剉different であるI37K はC34 とのThe binding force を weak めるが、N126Kは、I37Kを有する変different N-HRとのcombination forceをreplyさせることを明らかとした. A30とD36における塩塩综合は、ウイルスゲノムRNAをExtranuclear transportするRevタンパクがcombinationするRev responsive element (RRE) Existence in the field, I37's replacement and modification, RRE's secondary structure and correction.さらにgp41コード区はRREのみならず、tatやrevの一一をコードしていることから, HIV は fusion hindering に対 す る 変 を easy に import す る こ と は で き な い と speculate さ れ た.これらのRESULTSは、HIV-1のfusion-blocking がHIV-1のchemotherapy におけるeffectiveな本一つであることをshows 唆している.

项目成果

Novel patterns of nevirapine resistance-associated mutations of human immunodeficiency virus type 1 in treatment-naive patient.

初治患者中 1 型人类免疫缺陷病毒奈韦拉平耐药相关突变的新模式。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Virology 327
• 作者: Nakata S;Matsumura I;Tanaka H;Ezoe S;Satoh Y;Ishikawa J;Era T;Kanakura Y.;Nameki D;Kitano K;Kohgo S;Hachiya A
• 通讯作者: Hachiya A

Attempt to reduce cytotoxicity by synthesizing the L-enantiomer of 4'-C-ethynyl-2'-deoxypurine nucleosides as antiviral agents against HIV and HBV.

尝试通过合成 4-C-乙炔基-2-脱氧嘌呤核苷的 L-对映体作为抗 HIV 和 HBV 的抗病毒剂来降低细胞毒性。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Antivir Chem Chemother 14
• 作者: Nakata S;Matsumura I;Tanaka H;Ezoe S;Satoh Y;Ishikawa J;Era T;Kanakura Y.;Nameki D;Kitano K
• 通讯作者: Kitano K

RNase S complex bearing arginine-rich peptide and anti-HIV activity.

RNase S 复合物具有富含精氨酸的肽和抗 HIV 活性。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J Mol Recognit 18
• 作者: Nakata S;Matsumura I;Tanaka H;Ezoe S;Satoh Y;Ishikawa J;Era T;Kanakura Y.;Nameki D;Kitano K;Kohgo S;Hachiya A;Masuda N;Futaki S
• 通讯作者: Futaki S

Design, efficient synthesis, and anti-HIV activity of 4′-C-cyano- and 4′-C-ethynyl-2′-deoxy purine nucleosides

• DOI: 10.1081/ncn-120037508
• 发表时间: 2004-04-01
• 期刊: NUCLEOSIDES NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS
• 影响因子: 1.3
• 作者: Kohgo, S;Yamada, K;Ohrui, H
• 通讯作者: Ohrui, H

Studies of nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Part 1 : Design and synthesis of thiazolidenebenzenesulfonamides.

非核苷 HIV-1 逆转录酶抑制剂的研究。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Bioorg Med Chem 12
• 作者: Nakata S;Matsumura I;Tanaka H;Ezoe S;Satoh Y;Ishikawa J;Era T;Kanakura Y.;Nameki D;Kitano K;Kohgo S;Hachiya A;Masuda N
• 通讯作者: Masuda N