線条体コリン作働性インターニューロンによる基底核神経回路の可塑性の解析

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我々は代謝調節型グルタミン酸受容体2型(mGluR2)のプロモーター領域にヒトインターロイキン受容体2型のα鎖(hIL2a)とクラゲ由来の緑色蛍光蛋白(GFP)の遺伝子を連結したトランスジーンを作製し,これを導入したトランスジェニックマウスを作製した.本来mGluR2を発現している神経細胞のみこのプロモーターが働きトランスジーンが発現する.このマウスを用いて以下の結果を得た.1.線条体コリン作働性インターニューロンでのトランスジーンの発現を確認した.2.脳実質内へのイムノトキシン投与方法を確立した.80%以上のコリン作働性インターニューロンが破壊され非特異的な破壊は10%以下に抑えられていた.3.コリン作働性インターニューロン破壊後の中型有棘細胞でのenkephalin・substance PのmRNA発現の変化をin situハイブリダイゼーションを用いて定量した.破壊後にenkephalinのmRNA発現は減少し,substance PのmRNA発現は増加した.4.コリン作働性インターニューロン破壊後のマウスの行動の変化について.一側の線条体のコリン作働性インターニューロンを破壊すると,反対側への回転運動が見られた.すなわち,破壊後の急性期には線条体黒質路が活性化され線条体淡蒼球路が抑制されていることが明らかとなった.5.線条体ドーパミン受容体の変化について.破壊後慢性期にはmRNAや行動の変化は消失したが,線条体ではドーパミン受容体の発現量が減少しており,代償機構の一つと考えられた.6.以上の結果から,線条体の出力のバランスに対してアセチルコリンとドーパミンは拮抗的に調節しており,互いの変化を代償する可塑性を備えていることが明らかになった.