酸化ストレスが循環器疾患の発症に及ぼす作用機序の解明と予防栄養医学的アプローチ

阐明氧化应激对心血管疾病发病的作用机制和预防性营养医学方法

• 批准号: 01J03106
• 负责人: 水谷 健一
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J03106/
• 关键词: 高血圧; モデル実験動物; 酸化ストレス; 糖化反応; DNAチップ; スチルベン化合物

高血圧と酸化障害の関連性について、ヒト本態性高血圧のモデル実験動物である高血圧易発症ラット(SHR)を用いた分子生物学的手法を中心として研究を行った。酸化ストレスの亢進には、様々な因子が関与しているとされるが、特に生体内タンパクにおける糖負荷反応のカスケード、およびその最終生成物であるAGEsの血管、腎臓等の組織への蓄積量の増加が重要な役割を果たしていることを明らかにした。すなわち、SHRでは正常血圧ラット(WKY)と比較して、ポリオール系路の代謝関連酵素のmRNA発現量が顕著に亢進することによって、AGEsの蓄積量が若齢期から既に増加していることを確認した。さらには、AGEs阻害剤の投与がSHR高血圧を顕著に抑制することが観察されるとともに、SHR由来の血管組織から初代培養を行った血管平滑筋細胞がAGEsの酸化障害に対して、よりsensitiveであることが確認され、糖化反応が高血圧発症の一因となっている可能性が示唆された。これらの研究成果は国内外の学会で発表されるとともに、国際的な学術誌であるJournal of Hypertensionにて報告された。一方、高血圧の原因遺伝子は様々な候補が挙がっているものの、統一した見解が得られていないのが現状である。そこで、SHR-WKY間の副腎、腎臓、血管等で顕著に発現レベルが異なる遺伝子をDNAチップを用いた網羅的解析によって検討した。その結果、KynureninaseやGlutathione S-transferase Ybサブユニット(GSTYb)等がF2世代の血圧と顕著に相関することを見いだした。GSTYbはSHR高血圧への影響は小さいものの、SHR由来血管平滑筋細胞の酸化障害、および増殖性の亢進に重要な役割を担っていることが確認された。これらの研究成果は国内の学会で発表されるとともに、国際的な学術誌であるHypertension ResearchおよびBiochemical and Biophysical Research Communicationsにて報告された。加えて、様々な食品成分に含まれる抗酸化成分であるスチルベン化合物の一種がSHR高血圧の予防に有効であることを実験的に明らかにするとともに、神戸市で実施されたWHO国際共同研究センターによる疫学調査に参加し、酸化ストレスと高血圧の関連性について検討を行った。これらの研究成果は、海外の招待講演を受けるとともに、学術誌Clinical and Experimental Pharmacology and Physiologyにて発表された。

The relationship between high blood pressure and acid barrier is studied by molecular biological methods. Acidification is a key factor in increasing the accumulation of AGEs in blood vessels, kidneys, etc., especially in the final product of glucose load in organisms. It was confirmed that mRNA expression of metabolism-related enzymes in SHR and SHR was increased in comparison with normal blood pressure (WKY), and AGEs accumulation was increased in comparison with normal blood pressure (WKY). In addition, the administration of AGEs and the inhibition of high blood pressure in SHR were detected. The primary culture of vascular tissue derived from SHR showed the possibility of acidification of AGEs and the inhibition of high blood pressure in SHR. The results of this research are published in the Journal of Hypertension at home and abroad. One side, high blood pressure causes, the other side, high blood pressure causes, high blood pressure causes, high blood pressure In addition, SHR-WKY analysis of accessory kidney, kidney, blood vessel, etc. The results showed that Kynureninase, Glutathione S-transferase Yb (GSTYb) and so on were related to the blood pressure of F2 generation. GSTYb plays an important role in SHR hypertension, and it is confirmed that SHR is an acid barrier to vascular smooth muscle cells and an important role in proliferation. The results of this research are published in the Journal of Hypertension Research and Biochemical Research. A compound containing anti-acidifying ingredients in food ingredients was added and investigated for its effectiveness in the prevention of SHR hypertension. The WHO International Joint Study on Epidemiological Investigation was conducted in Kobe City. The results of this research are published in the fields of Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology.

项目成果

T.Okuda, T.Sumiya, K.Mizutani, T.Tage, T.Miyata, Tanabe T et al.: "Analyses of differential gene expression in genetic hypertensive rats by microarray"Biochemical and Biophysical Research Communications. 25(2). 249-255 (2002)

T.Okuda、T.Sumiya、K.Mizutani、T.Tage、T.Miyata、Tanabe T 等：“通过微阵列分析遗传性高血压大鼠差异基因表达”生物化学和生物物理研究通讯。

K.Mizutani, K.Ikeda, K.Tsuda, Y.Yamori: "Inhibitor tor advanced glycation end products tormation_attenuates hypertension and oxidative damage in genetic hypertensive rats"Journal of Hypertension. 20(8). 1607-1614 (2002)

K.Mizutani、K.Ikeda、K.Tsuda、Y.Yamori：“晚期糖基化终产物形成抑制剂_减轻遗传性高血压大鼠的高血压和氧化损伤”高血压杂志。