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マウス個体におけるDNAポリメラーゼβの機能解析

小鼠 DNA 聚合酶 β 的功能分析

基本信息

批准号：
01J04072
负责人：
菅生紀之
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Osaka University (2003)Yokohama City University (2001-2002)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J04072/
关键词：
DNA修復神経発生 DNAポリメラーゼβ ノックアウトマウスアポトーシス

项目摘要

DNA polymerase β (Polβ)は、塩基除去修復に関与し、短いDNAギャップを埋める活性を持つことが明らかとなっている。また個体においては、精巣や胸腺、脳で活性が高いなどの性質から、これらの臓器での修復・組換えへの関与が示唆されているが不明な点が多い。私は、Polβ欠損マウス(Polβ-/-)を作製し、発生過程の神経系の広範囲において分化した直後の神経細胞で異常に多くの細胞死(アポトーシス)が認められることを明らかにしている。さらに、p53欠損マウスとの二重変異マウスを作製した結果、p53のヘテロ変異(Polβ-/-p53+/-)により細胞死は減少し、ホモ変異(Polβ-/-p53-/-)でほぼ完全に消失していることから、このアポトーシスがp53依存的経路により制御されていることが明かとなった。しかし、予想に反してPolβ-/-で観察される脳構造の異常は、Polβ-/-p53-/-マウスにおいて回復しなかった。このことから、アポトーシスへの誘導を逃れた神経細胞は、その機能が完全には回復できておらず、神経細胞の発生・分化におけるPolβの役割の重要性が明確となった。さらに、p53の活性化はDNA損傷の蓄積が原因であると考えられるので、DNAの単鎖切断部位を認識し活性化することで塩基除去修復やアポトーシスに関与するPoly(ADP-ribose) Polymerase-1 (PARP-1)欠損マウスとの二重変異マウスを作製し、Polβ欠損マウスにおける神経細胞死へのPARP-1の関与を解析した。その結果、ホモ変異(Polβ-/-PARP-1-/-)は、胎生中期で発生異常が認められ致死となった。いっぽう、ヘテロ変異(Polβ-/-PARP-1+/-)では、Polβ-/-でみられる神経細胞死の減少が観察された。したがって、Polβ欠損により起こるアポトーシスに対してPARP-1の発現低下が抑制的に働くことが示唆された。

DNA polymerase beta (Polβ) is involved in the repair of short DNA fragments. The activity of individual, sperm, thymus and kidney is high, the nature is high, the repair of organ is high, the relationship between organ and kidney is high, and the activity of kidney is high. Polβ-deficiency (Polβ-/-) is a factor that regulates the development of the nervous system, and the differentiation of the nervous system after the differentiation of the nervous system. Polβ-/-p53+/-Pol β-/-p53-/-Pol β-/-Polβ-/-Pol β- Pol β-/-Polβ-/Pol β-Polβ-/Pol β- The importance of Polβ in the development and differentiation of neurons is clear. The activation of p53 is related to the accumulation of DNA damage, the activation of P53, the removal of P53, the repair of P53, and the analysis of P53. Polβ-/-PARP-1-/-is the result of abnormal development in mid-life. Pol β-/-PARP-1+/-is the most common form of apoptosis. Polβ loss is caused by the occurrence of PARP-1 and the suppression of PARP-1.