肥満・インスリン抵抗性・動脈硬化の分子メカニズムの解明

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一咋年度、咋年度に引き続き肥満・インスリン抵抗性・動脈硬化の分子機構の解明を行っている。一昨年、アディポネクチンがインスリン感受性ホルモンとして作用していることを明らかにし、咋年、アディポネクチンの個体レベルにおける生理的な役割を明らかにする目的で、アディポネクチン欠損マウスを作製しその解析を報告した。アディポネクチン欠損マウスは、体重に著変がなく、インスリン抵抗性、耐糖能異常を認めたものの、その表現型は同じように脂肪細胞から分泌されるインスリン感受性ホルモンであるレプチンの欠損マウスに比し予想以上に軽度のものであった。そこで本年はその原因を明らかにするためにさらなる研究を行ったところ、アディポネクチンが中枢においてレプチン感受性を負に制御していることを見いだした。アディポネクチン欠損マウスはレプチン感受性が亢進しており、この表現型はアディポネクチンの補充によって消失した。また逆にアディポネクチン過剰発現マウスはレプチン抵抗性を示した。レプチンシグナルを抑制する蛋白としてSuppressor of cytokine signaling (SOCS)-3が知られているがアディポネクチンはp38MAPKの活性化を介してこのSOCS3の発現を上昇させ、その結果、レプチン感受性を負に制御していることが初めて明らかとなった。アディポネクチン欠損マウスの表現型が軽度であった理由の一つとして、このレプチン感受性の亢進により一部代償されていたためであることが示唆された。