抗癌剤誘導アポトーシスの感受性決定におけるAkt経路の役割とその分子機構解析

Akt通路在抗癌药物诱导细胞凋亡敏感性决定中的作用及其分子机制分析

• 批准号: 01J60020
• 负责人: 六代 範
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J60020/
• 关键词: Akt; FKHR; TRADD

細胞は様々な刺激によってアポトーシスを引き起こすことが明らかにされている。抗癌剤により誘導されるアポトーシスを考えた際、抗癌剤は細胞の生と死のバランスを崩すことによりアポトーシスを引き起こすことが考えられる。そこで生存因子であるAktに着目して検討を行った。Akt/PKB/RAC-PKはIGF-Iなどの成長因子により活性化されるセリン・スレオニンキナーゼであり、アポトーシスのシグナル伝達を抑制することが知られている。抗癌剤によってアポトーシスが誘導されてくる際に、生存因子であるAktのリン酸化が抑制されそのキナーゼ活性が減少することから、抗癌剤処理によるAktの活性減少と抗癌剤耐性との間に負の相関関係があることを示唆し、Aktの脱リン酸化が起きる細胞では、抗癌剤に対して感受性を示す事を見出した。また活性化型Aktを過剰発現させた細胞は抗癌剤エトポシドに対して耐性を示すことから、抗癌剤によるアポトーシスの誘導にはPI3K-Aktによる生存シグナルの伝達経路が深く関与することが明らかとなった。これらの結果から、Aktのリン酸化を指標にした試験管レベルで抗癌剤の抗腫瘍効果の予測が期待できる可能性を示した。さらにAktの活性減少に伴うアポトーシスの促進機構を検討するために、マイクロアレイ法を用いてPI3K-Akt経路を抑制した際の遺伝子発現量の変化を検討した。その結果、TNF recepter associated proteinであるTRADDの発現が上昇することを見出した。さらにTRADDプロモーターの検討により、TRADDはAktにより負の制御を受ける転写因子FKHRにより転写されることを明らかにし、TRADD変異体を用いた検討により、抗癌痛剤によるAkt活性減少に伴うTRADDの発現上昇がアポトーシスの進行に大きな役割を果たすことを明らかにした。

The cells are stimulated by the presence of light. Anti-cancer drugs are not only effective in preventing cancer, but also in preventing cancer. The survival factor is not enough. Akt/PKB/RAC-PK is the growth factor of IGF-I. It is active in the growth factor of IGF-I. It is active in the growth factor of IGF-I. It is active in the growth factor of IGF-I. It is active in IGF-I. Anti-cancer agents are induced to inhibit Akt activity, and anti-cancer agents are treated to inhibit Akt activity, and anti-cancer agents are treated to inhibit Akt activity. The activation of Akt in the cell is related to the induction of anti-cancer agents and the development of anti-cancer agents. The results of this study indicate the possibility of predicting the anti-tumor effect of anticancer agents. The activity of Akt is reduced, and the mechanism for promoting Akt activity is discussed. The PI3K-Akt pathway is used to inhibit the occurrence of Akt activity. As a result, TNF receptor associated protein was found to increase. TRADD is the most effective way to reduce the activity of Akt and increase the activity of TRADD.

项目成果

Rokudai, S., Fujita, N., Kitahara, O., Nakamura, Y., Tsuruo, T.: "Involvement of FKHR-Dependent TRADD Expression in Chemotherapeutic Drug-Induced Apoptosis"Molecular and Cellular Biology. 22. 8695-8708 (2002)

Rokudai, S.、Fujita, N.、Kitahara, O.、Nakamura, Y.、Tsuruo, T.：“化疗药物诱导的细胞凋亡中 FKHR 依赖性 TRADD 表达的参与”分子和细胞生物学。