肝細胞増殖因子(HGF)による細胞増殖抑制機構の解析

肝细胞生长因子（HGF）抑制细胞生长机制分析

• 批准号: 01J60039
• 负责人: 束田 裕一
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J60039/
• 关键词: HGF; ERK; 癌細胞増殖抑制; 細胞生理学; 分子生理学

肝細胞増殖因子(HGF : hepatocyte growth factor)は、培養細胞系及びin vivoの系において多様な作用を示す多機能生理活性物質である。このHGFの多様な作用の中には、正常細胞の細胞増殖を促進し、ある種の癌細胞の増殖を抑制するという大変興味深い現象がある。私が行った現在までの研究の結果、HGFによる細胞増殖促進、抑制は共にERKの活性化を必要とするが、抑制にはERKの強い活性化が必要であり、それは細胞周期の停止によるものであることが示唆された。そこで本研究はERKの活性の強さによる細胞増殖の制御機構及び応答細胞の違いによりHGFが誘導するERKの活性化の強さが異なる原因を明らかにすることで、HGFによる細胞増殖抑制機構を解明することを目的としている。今年度はERKの活性の強さによる細胞増殖の制御機構の解析を、HGFにより細胞増殖が抑制されるヒト肝癌細胞HepG2を用いて、異なる活性化レベルのERKによる細胞周期制御因子への影響を解析することにより行った。その結果、HepG2ではHGFによるERKの強い活性化により、リン酸化部位にSer780、795、807/811を含むRbタンパク質の高リン酸化を担っているCyclinA-Cdk2 complexの活性が低下し、Rbタンパク質の低リン酸化型が増加することで細胞周期がG1期で停止し、細胞増殖抑制作用が導かれることが示唆された。そしてこのCyclinA-Cdk2 complexの活性が低下するメカニズムとしてはCdk inhibitorのp21の発現量の増加、及びCyclinAの発現量が減少することが示唆された。

Hepatocyte growth factor (HGF) is a multifunctional physiologically active substance that plays a variety of roles in cultured cell lines and in vivo. The effects of HGF on proliferation of normal cells and on inhibition of proliferation of cancer cells The results of our research indicate that HGF is necessary to promote and inhibit ERK activation. This study aims to clarify the mechanism of ERK activity inhibition in cell proliferation and the mechanism of HGF inhibition in response to HGF induction. Analysis of the regulatory mechanism of ERK activity in HepG2 cells, HGF inhibition of cell proliferation, and analysis of the effects of ERK activity on HepG2 cells. These results indicate that due to the strong activation of ERK in HepG2 due to HGF, the hyperphosphorylation of Rb receptors at Ser 780, 795, and 807/811, the activity of the CyclinA-Cdk2 complex is reduced, and the low phosphorylation form of Rb receptors is increased, which indicates that the cell cycle is arrested in the G1 phase and the cell proliferation inhibitory effect is induced. The activity of CyclinA-Cdk 2 complex was decreased due to an increase in the production of Cdk inhibitor p21 and a decrease in the production of CyclinA.