核膜孔蛋白の白血病発症における役割

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キメラ遺伝子NUP98-HOXA9は、t(7;11)(p15;p15)転座を有するヒト骨髄性白血病において形成される。我々はNUP98-HOXA9を骨髄細胞に限局して発現するトランスジェニック(Tg)マウスを作製し、1年以上の潜伏期間の後、一部に骨髄性白血病の発症を認めた。白血病を発症していないTgマウスにおいても野生型に比べ、未分化顆粒球系細胞のG-CSFへの応答性が高く、自己複製能の亢進も認められることから、TgマウスはNUP98-HOXA9の発現により未分化顆粒球系細胞が細胞増殖しやすい状態になり、さらにNUP98-HOXA9と協調作用を示す遺伝子変化が加わることで白血病を発症するものと考えられた。NUP98-HOXA9と協調的に働く遺伝子変化を調べる目的で、retrovirusの感染により骨髄性白血病を発症するBXH2マウスとNUP98-HOXA9 Tgマウスを交配し、白血病発症の差を調べた。NUP98-HOXA9 transgeneを導入したBXH2マウスは白血病発症までの潜伏期間が有意に短縮し、NUP98-HOXA9の発現がBXH2マウスの白血病化を促進することから、BXH2マウスのretroviral integration siteの中にNUP98-HOXA9と共同して働く遺伝子が存在することが示唆された。inverse PCR法とSouthern blot法を用いてcommon integration siteのcloningを行い、NUP98-HOXA9と共同して働く候補遺伝子を同定した。その中には、HOXの共役因子として知られているMeis1遺伝子が同定されており、当実験システムの妥当性が証明された。さらにDnalc4,Fcgr2b,Fcrl,Con1の4種類の新規協調遺伝子を同定することができた。NIH3T3細胞を用いたtransformation assayにおいて、これらの遺伝子はNUP98-HOXA9と協調作用することが確認され、NUP98-HOXA9の白血病発症に重要な役割を果たしているものと考えられた。