DNA修復欠損マウスを用いた紫外線誘発皮膚がん機構の解析

利用 DNA 修复缺陷小鼠分析紫外线诱发皮肤癌的机制

• 批准号: 12213071
• 负责人: 中津 可道
• 金额: $ 9.41万
• 依托单位: Kyushu University (2001)Osaka University (2000)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213071/
• 关键词: xeroderma pigmentosum; XPA欠損マウス; ヌクレオチド除去修復; MSH2欠損マウス; ミスマッチ修復; 紫外線誘発皮膚癌; 色素性乾皮症; XPA遺伝子欠損マウス; 紫外線; 皮膚癌; MSH2; Dermo-1

色素性乾皮症(xeroderma pigmentosum : XP)は、ヌクレオチド除去修復機構が先天的に欠損した高発癌性遺伝性疾患である。我々はXP患者における高頻度皮膚癌発症の分子機構を解明するためにXPA欠損マウスを作成し、紫外線誘発皮膚発癌実験を行っている。これまでの解析の結果、XPA欠損マウス由来の紫外線誘発皮膚癌細胞株はヌクレオチド除去修復能を欠損しているにもかかわらず紫外線抵抗性を示すことや、ミスマッチ修復蛋白質MSH2の発現量およびミスマッチ修復活性が顕著に低下していることを見いだしている。本研究ではXPA細胞の紫外線感受性とミスマッチDNA修復能との関連を検討した。MSH2/XPA二重欠損マウスを作成し、その細胞の紫外線感受性と紫外線照射後の細胞周期の進行を解析した。その結果、MSH2欠損がXPA欠損マウス細胞に紫外線抵抗性賦与し、紫外線照射後のG1/Sチェック・ポイントでの細胞周期停止を解消させることが判明した。ミスマッチ修復機構の紫外線誘発皮膚発癌への関与を個体レベルで検証するために、MSH2欠損、XPA欠損マウスを用いて紫外線誘発皮膚発癌実験を行った。一年以内に約8割のMSH2欠損マウスに自然皮膚発癌が認められた。また、MSH2欠損マウスは野生型マウスに較べて紫外線誘発皮膚発癌に対しても感受性が高いことが判明した。MSH2/XPA二重欠損マウスは、XPAあるいはMSH2単独欠損マウスに較べて、早期に紫外線誘発皮膚癌を発症することが認められ、ミスマッチ修復機構欠損はヌクレオチド除去修復機構欠損と個体の紫外線誘発皮膚発癌を促進することがわかった。以上の結果から、ミスマッチDNA修復機構はDNA損傷を持つ細胞の増殖を停止させ、あるいはそのような細胞に死をもたらすことにより、発がん防御に大きな役割を果たしていると推測される。

xeroderma pigmentosum (XP) ヌ, ヌ レ レ チド チド to remove the が congenital に deficiency of the repair body, <s:1> た a high incidence of cancerous legacy 伝 disorder である. I 々 は XP patients に お け る 発 high frequency skin cancer disease の molecular institutions を interpret す る た め に XPA owe loss マ ウ ス を make し, uv induced 発 発 skin cancer be 験 を line っ て い る. こ れ ま で の parsing の results, others owe damage マ ウ ス origin の uv induced 発 skin cancer cell lines は ヌ ク レ オ チ ド can remove repair を owe loss し て い る に も か か わ ら ず ultraviolet resistance を shown す こ と や, ミ ス マ ッ チ repair protein MSH2 の 発 now quantity お よ び ミ ス マ ッ チ repair activity が 顕 with low に し て い る こ と を see い だ し て Youdaoplaceholder0 る. In this study, the ultraviolet sensitivity of で で XPA cells <s:1> と と ス ス ッチDNA repair can be と <e:1> related to を検 and た. The double underdamage of MSH2/XPA ウスを is used to make <s:1> and そ the ultraviolet sensitivity of <s:1> cells と after ultraviolet irradiation, and the <s:1> cell cycle <e:1> is subjected to を analysis of <s:1> た. そ の results, MSH2 owe damage が XPA owe loss マ ウ に ス cells after the assignment of ultraviolet resistance and し, ultraviolet irradiation の G1 / S チ ェ ッ ク · ポ イ ン ト で の cell cycle stop を null さ せ る こ と が.at し た. ミ ス マ ッ チ repair agency の uv induced 発 発 skin cancer へ の masato and individual を レ ベ ル で 検 card す る た め に, MSH2 owe damage, others owe damage マ ウ ス を with い て uv induced 発 発 skin cancer be 験 を line っ た. Within one year, there were approximately 8 incisions of MSH2 damage, ウスに natural skin cancer, が confirmed められた. ま た, MSH2 owe damage マ ウ ス は wild-type マ ウ ス に more べ て uv induced 発 発 skin cancer に し seaborne て も sensitivity high が い こ と が.at し た. MSH2 / XPA double owe loss マ ウ ス は, XPA あ る い は MSH2 単 owe loss alone マ ウ ス に more べ て, early に uv induced 発 skin cancer を 発 disease す る こ と が recognize め ら れ, ミ ス マ ッ チ repair institutions owe loss は ヌ ク レ オ チ ド remove repair individual institutions owe loss と の uv induced 発 発 skin cancer を promote す る こ と が わ か っ た. の above results か ら, ミ ス マ ッ チ DNA repair agency は DNA damage を hold つ cells の raised colonization を stop さ せ, あ る い は そ の よ う に な cells die を も た ら す こ と に よ り, 発 が ん defense に big き な "を cut fruit た し て い る と speculation さ れ る.

项目成果

Takeuchi,Seiji: "Xeroderma pigmentosum"Nippon Rinsho. 58・7. 1496-1500 (2000)

竹内诚二：“色素性干皮病”，日本林书 58・7。

Murai,Hiroaki: "Studies of in vivo mutations in rpsL transgene in UVB-irradiated epidermis of XPA-deficient knice"Mutation Research. 450・1-2. 181-192 (2000)

Murai、Hiroaki：“UVB 照射的缺乏 XPA 的表皮中 rpsL 转基因的体内突变研究”突变研究 450・1-2（2000）。

Murai M, Enokido Y, Inamura N, Yoshino M, Nakatsu Y, van der Horst GT, Hoeijmakers JH, Tanaka K, Hatanaka H.: "Early postnatal ataxia and abnormal cerebellar development in mice lacking Xeroderma pigmentosum Group A and Cockayne syndrome Group B DNA repai

Murai M、Enokido Y、Inamura N、Yoshino M、Nakatsu Y、van der Horst GT、Hoeijmakers JH、Tanaka K、Hatanaka H.：“缺乏着色性干皮病 A 组和科凯恩综合征 B 组的小鼠的早期产后共济失调和小脑发育异常

Ichikawa,Minoru: "Decreased UV sensitivity, mismatch repair activity and abnormal cell cycle check points in skin cancer cell lines derived from UVB-irradiated UPA deficient mice"Mutation Research. 459・4. 285-298 (2000)

Ichikawa, Minoru：“来自 UVB 照射的 UPA 缺陷小鼠的皮肤癌细胞系中的紫外线敏感性降低、错配修复活性和异常细胞周期检查点”突变研究 459・4 (2000)。